再次看到“临床招募”这块咚咚肿瘤科的金字招牌，想必大家都能明白今天的主题：推荐优秀临床药物，帮助咚友免费入组临床试验。 不熟悉的癌友可以点击下面文章链接： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 对明确了获益机会的患者而言，临床实验可能是最佳的治疗方案。特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多情况下使用试验用药已经等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，我们正在开展符合条件的患者免费参与下述各个药物的临床试验组，符合相应条件报名后即可入组，免费使用相关临床药物。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。根据下方临床招募信息，各位咚友可以添加文章下方咚咚临床招募助手进行咨询，了解入组条件及进行临床报名。 肺癌 第三代EGFR抑制剂艾氟替尼：也就是我们称呼的AST2818，它对易瑞沙/特罗凯/凯美纳耐药后T790M突变的肺癌患者疗效优越，被称为“国产版9291”（国产新药艾氟替尼：中国骄傲，惊艳世界舞台，控制率95%创新高！）。 VEGF单抗IBI305（抗肿瘤内血管异常生成）、国产PD-1抗体BGB-A317、MET抑制剂等药物都是本次咚咚招募平台储备的肺癌临床项目，可针对不同的肺癌突变情况选择。 NK/T淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤 NK/T淋巴瘤侵袭性高、预后极差。一直以来，NK/T淋巴瘤的治疗特别是晚期复发病例是淋巴瘤领域的难点及挑战之一，到目前都没有解决。NCCN指南对于这一类治疗的推荐，都是以基于门冬酰胺酶/培门冬酰胺酶的多样联合的治疗策略，但两年生存率在40~50%，效果并不理想。从目前短期疗效上看，PD-1抗体是复发难治的NK/T淋巴瘤非常有希望的一个药物，只不过病例太少，缺乏数据支持，是偶然还是必然，仍需大规模人群的临床试验和长期观察。 霍奇金淋巴瘤刚刚被发现的时候，是使用手术治疗，治愈率是0，因为淋巴瘤是全身系统性疾病，是没法切干净的。2016年5月17日，FDA加速批准了PD-1抗体Opdivo用于接受了自体造血干细胞移植及移植后用了Adcetris (brentuximab vedotin)但出现疾病进展的cHL患者。此次加速批准是基于两个临床试验的合并分析：在95名cHL患者中，有效率（ORR）高达65%，包括7人肿瘤完全消失，完全缓解率7%；55人肿瘤大部分消失，部分缓解率58%。 淋巴瘤对免疫治疗的响应程度高于其他癌种，对于没有明确治疗方案的淋巴瘤患者而言，可以考虑参与临床试验使用PD-L1抑制剂（PD-1再开新天地，下一站罕见淋巴瘤！）。 SKY抑制剂：存在SKY特定突变的淋巴瘤患者可以参与该临床试验，服用对应靶点的临床药物。 肺癌、淋巴瘤、肉瘤等患者在首页“伙伴”中联系“小青”。 肝癌 PD-1抑制剂Keyturda：大名鼎鼎的“抗癌神药”PD-1抑制剂Keytruda同样对肝癌有非常优越的疗效，是肝癌近年来最重要的治疗药物之一； 除Keyturda外，国产PD-1抑制剂同样在临床数据中对肝癌有优异表现，在本次更新的临床药物中纳入了针对肝癌患者的国产PD-1抑制剂。患者可根据入组条件，选择不同的PD-1抑制剂实验组进行免疫治疗； VEGF抑制剂雷莫芦单抗：雷莫芦单抗是近年来除贝伐单抗外最成功的血管抑制剂，血管抑制剂对肝癌的治疗作用非常重要，对于肝癌而言，雷莫芦单抗的临床数据更优于贝伐单抗。 肝癌、胆管癌、胰腺癌等患者在首页“伙伴”中联系“小红”。 甲状腺癌 索凡替尼：VEGFR/FGFR抑制剂，这部分靶点是甲状腺癌最常见的靶点之一，而索凡替尼也是近年来甲状腺癌领域最重要的靶向药物之一。 食管癌、胃食管交界癌，胃癌 PD-1/PD-L1抑制剂：作为广谱抗癌药，PD-1/PD-L1抑制剂对食管癌、胃癌均具有优越的疗效。在PD-1/PD-L1抑制剂对食管癌、胃癌的临床试验中，特定患者的无进展生存期及总生存期均大幅提升。可根据不同的入组条件确定参与临床项目。 VEGFR抑制剂：血管抑制剂是食管癌、胃癌重要的治疗方式。雷莫芦单抗是近年来除贝伐单抗外最成功的血管抑制剂，对于食管癌及胃癌而言，雷莫芦单抗的临床数据更优于贝伐单抗。 PARP抑制剂：PARP也是食管癌、胃癌的重要靶点，可用于维持治疗及防止病情复发。 头颈鳞癌 PD-L1抑制剂：BAVENCIO(Avelumab)是辉瑞和德国默克联合研发的PD-L1抗体药物。既往没有接受针对晚期SCCHN的治疗，适合接受以根治为目的的CRT治疗。 乳腺癌 HER2抑制剂：HER2/PR/ER是乳腺癌患者最重要的三个指标，而其中又以HER2靶点最为常见与重要。对于存在HER2突变的乳腺癌患者，使用HER2抑制剂能大幅延长疾病进展，增高生存期。 CDK4/6抑制剂：CDK4/6突变是近年来乳腺癌靶向治疗取得的最重要突变，此项目针对早期复发风险高的乳腺癌。 卵巢癌 PARP抑制剂：BRCA是卵巢癌最重要的突变靶点，而针对它的靶向药也成为了治疗卵巢癌的“抗癌神药”。对国内BRCA突变患者而言，上市的PARP抑制剂奥拉帕利经济负担较重，参与临床试验是较好的选择（BRCA突变：解决癌症“定时炸弹”，国产新药正当时！）。 膀胱癌 MetAP2抑制剂：可以用于灌注后防止膀胱癌的复发。 […]
今天的文章，我们先不谈肿瘤，谈谈好莱坞影星安吉丽娜·朱莉。 朱莉算是好莱坞影星中最为闪耀的天后，也是很多人心目中实质名归的女神。《沉睡魔咒》《吉娅》《史密斯夫妇》，朱莉的荧幕形象堪称完美。 而在荧幕背后，朱莉自身同样带有光环：她被评为美国百位女性社会活动家之一，也是赫赫有名的慈善影星。 关于朱莉，除了电影以外，她的另一个事迹也广为人知： 由于携带遗传性BRCA1基因突变，朱莉选择在37岁及39岁时分别预防性切除了双侧乳房及双侧卵巢、输卵管。 之所以做出这个选择，正是由于BRCA1这个基因的突变。作为肿瘤抑制基因，当BRCA1和BRCA2正常工作时，它们可以控制细胞生长和帮助修复有损伤的细胞，防止癌症的发生。 但是当这两个基因突变后，正常的功能丧失，机体发生癌症的概率大大增加，尤其是女性的乳腺癌和卵巢癌。 BRCA1基因突变者，乳腺癌的概率从普通人群的12%上升到55-65%，年纪轻轻就会得乳腺癌；卵巢癌的概率更是从普通人群的1.3%上升到39%。BRCA2基因突变也好不到哪去，乳腺癌的概率上升到45%，卵巢癌的概率则为11-17%。 根据基因检测结果，医生判断朱莉罹患乳腺癌的概率高达87%，卵巢癌概率也达50%。 不止是乳腺癌、卵巢癌，携带BRCA突变的人也还会有几率出现诸如前列腺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、胰腺癌、脑胶质瘤等癌种。我们今天介绍的药物，就要从BRCA基因突变说起。 通常来说，癌症被我们称为“老年病”，但近些年来，越来越多的年轻人和正当壮年的人群发现罹患癌症，这固然与越来越多的工作，越来越大的压力相关，但基因作为控制我们生老病死的关键物质，也在其中扮演了重要的角色。例如，我们刚刚说到的BRCA基因突变。 对于携带BRCA突变的人群而言，罹患癌症似乎成为了一件大概率的事件，而伴有BRCA突变的相关癌症，恶性程度通常更高。这对携带BRCA突变的癌症患者而言，可以说是个非常糟糕的消息。 所幸，随着医学研究的进展，一个个致病基因被我们揪出来，并对应的开发出了药物，例如EGFR突变、ALK突变等等，被抓住弱点的癌细胞在靶向药面前一败涂地。 幸运的是，这一次终于轮到BRCA突变了！而且在临床中，药物疗效可谓格外优秀。 临床数据 1：奥拉帕尼的III期临床试验（SOLO-2）结果表明，在295名BRCA突变卵巢癌患者中，服用奥拉帕尼的患者无进展生存期达到了19.1个月，而安慰剂只有5.5个月。于是，奥拉帕尼便获得FDA的批准用于BRCA突变的复发卵巢癌患者。 2：奥拉帕尼的另一个III期临床试验（OlympiAD）结果显示，接受奥拉帕尼的205名患者中约有60％的患者肿瘤缩小，而接受化疗的患者中有29％患者肿瘤缩小。接受奥拉帕尼治疗的患者比接受化疗的患者癌症进展的几率降低了42％。奥拉帕尼组无进展生存时间为7个月，化疗组为4.2个月。基于这个结果，FDA批准奥拉帕尼用于携带BRAC突变、HER2阴性的转移性乳腺癌。 3：鲁卡帕尼的III期临床ARIEL3研究结果，130名BRCA突变卵巢癌患者中，服用鲁卡帕尼的患者无进展生存期为16.6个月，而安慰剂组只有5.4个月。基于这个数据，FDA批准鲁卡帕尼用于含铂化疗敏感复发卵巢癌患者的维持治疗。 这些神奇的药，都属于PARP抑制剂，为什么PARP抑制剂对携带BRCA突变的患者有如此神效？ 其实PARP和BRCA是守护我们细胞健康的“两大护法”。由于环境的影响，我们身体里无时无刻都在发生DNA突变，但由于这两个护法的存在，保证了99.9999%以上的突变都能被顺利修复，不然后果严重。 但有些人由于先天原因（遗传），BRCA失去活性，修复能力下降，导致突变快速积累，这对癌细胞来说是“优势”。 但另一方面，也是“劣势”，因为已经没有了BRCA，再没有了PARP，就彻底失去了修复DNA的能力，这会导致细胞极度混乱而死亡，即使癌细胞也不例外。 这就是PARP抑制剂作为靶向药物，选择性杀死BRCA突变癌细胞的原因。 现在，瑛派药业已经在中国启动PARP抑制剂IMP4297针对BRCA突变患者的临床研究，并且是免费的！ IMP4297是一种高活性的小分子PARP抑制剂。IMP4297在小鼠模型上抑制肿瘤生长，不仅活性更高，且药效更好。I期临床数据初步显示，IMP4297对BRCA 突变的肿瘤患者在较低剂量时都有明显药效，剂量较大时也耐受性良好。目前入组的都是较高剂量，可能让BRCA突变患者受益。 咚咚提醒 1：IMP4297目前正在临床阶段，只有国内参加临床试验才能用到。 2：如已经身患癌症（只要是实体瘤，肺癌、膀胱癌都行），通过血液或肿瘤组织，在基因检测中发现有BRCA致病突变，并想了解IMP4297药物和临床试验更详细的信息，请联系我们的临床招募专员：咚咚助手小紫（微信号：dongdonglczm），具体事宜可向招募助手进行咨询。 参考材料： [1]https://www.astrazeneca-us.com/media/press-releases/2017/lynparza-olaparib-phase-iii-solo-2-data-demonstrated-progression-free-survival-benefit-in-brca-mutated-ovarian-cancer-as-maintenance-therapy-03142017.html [2]https://www.primeoncology.org/app/uploads/prime_activities/47487/OlympiAD-Olaparib-for-Metastatic-Breast-Cancer-in-Patients-With-a-Germline-BRCA-Mutation.pdf [3]http://clovisoncology.com/files/Rucaparib_JLedermann_Oral_ESGO2017.pdf [4]Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent […]
部分病友确诊恶性肿瘤后，会非常紧张地问医生两个问题：这个病会传染么？这个病会遗传么？ 一般情况下，为了消除病友的紧张和焦虑，同时绝大多数情况下也是属实的，医生会回答：癌症不会传染，癌症也不会遗传，请您放宽心，配合治疗。 但是，如果较真起来，以上的说法还是有一些例外情况的： 癌症不会传染！ 从来没有见过说病人A的癌细胞跑到了健康人B的身上，从而B也得了和A一样的癌症，从来没有过！ 但是有一部分癌症是由病毒或细菌慢性感染导致的，而这些病毒和细菌可能会传染——比如导致肝癌的乙肝病毒、丙肝病毒，导致宫颈癌的HPV病毒，引起鼻咽癌的EB病毒等。 癌症大多数不会遗传！ 但是，的确存在少数（5%-10%）的癌症是由于明确的、可遗传的基因突变导致的。 比如某乳腺癌病友携带BRCA基因胚系突变，那么她的女儿将有可能遗传这个突变基因（当然不是100%啦）。万一她的女儿的确不幸地遗传了这个基因，那么她女儿一生得乳腺癌的概率将高达70%以上。关于BRCA基因突变与癌症的关系，咚咚肿瘤科已经发过专门的文章：美丽人生从基因健康开始：BRCA与防癌筛查 BRCA胚系突变一般常见于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌，如果有家族病史的，可以查下这个基因。而且有部分其他癌种也会出现BRCA体细胞突变（万癌之王的“完全治愈”：癌症基因的治愈钥匙），如果铂类化疗敏感，可以查下BRCA突变，用相应的PARP抑制剂靶向药，现在也有临床试验招募，具体可以联系咚咚助手小紫微信号dongdonglczm。 今天，我们要隆重介绍另外一个和癌症密切相关的可遗传的疾病：Lynch综合征。 1：什么是Lynch综合征？ 由下面4个基因胚系突变导致的一连串相关的癌症及其他疾病，被称为Lynch综合征。 这4个基因是：MSH2、MLH1、PMS2、MSH6。这4个基因都和DNA错配修复有关，因此统一称为DNA错配修复基因，简称MMR基因——有没有发现什么地方很眼熟？ 对的，我们讲了半天的dMMR检测、MSI检测这类PD-1疗效预测，其实测的也是这4个基因。 dMMR检测的这四个基因直接对应的蛋白，基因检测套餐中的dMMR检测就是直接检测基因（如果有对照也可以检测是否胚系突变）。MSI检测特殊一点，是检测这几个基因上的位点，比较好解读。 这4个基因有任何一个发生了缺失突变，对于病人而言，他是幸运的，意味着他有更大的可能性能从PD-1抗体中获益。但是老天又是公平的，有上述任何一个基因缺失突变的，他的直系亲属该紧张了，要担心这个病人会不会是Lynch综合征，以及自己是不是这4个基因也有问题。 这里重点解释一下“胚系突变”以及“体细胞突变”。所谓胚系突变，就是从娘胎里带来的基因突变，这种突变在全身所有的细胞都有（正常细胞和癌细胞都有）；而体细胞突变，一般特指的是癌细胞自己产生的突变，正常细胞是没有这种突变的。 那么，如果我们把肿瘤送去基因检测，测出来A突变；然后我们又把正常细胞（比如抽血送点白细胞去）测一下，发现没有A突变；那么这个A突变就是体细胞突变；如果正常细胞也有，那么A突变就是胚系突变。 4个MMR基因，假如至少有1个发生了胚系突变，那就是Lynch综合征。 2：Lynch综合征与癌症的关系？ 假如真的发现自己患有Lynch综合征，到底有多大的概率会得癌呢，会得什么癌呢？下面这张图，列出了清清楚楚的数据： Lynch综合征的患者：75岁前，出现癌症的风险在50%-80%之间——其中MLH1和MSH2这两个基因最凶险，得癌的概率高达75%以上。 其中最主要的癌症就是：肠癌、胰腺癌、胃癌、胆管癌等消化系统肿瘤，子宫内膜癌、卵巢癌等生殖系统肿瘤，肾癌、膀胱癌等泌尿系统肿瘤，以及乳腺癌、脑瘤等其他实体瘤。 3：什么样的病人应该筛查Lynch综合征？ 目前我们鼓励在所有确诊的子宫内膜癌以及年轻的、有家族史的肠癌患者中进行Lynch综合征的筛查，有家族史的卵巢癌也可以考虑筛查。 一般来说，肠癌做病理或者免疫组化时会做dMMR检测（部分医院会升级做MSI检测），如果有突变缺陷或者MSI高度不稳定可以考虑PD-1抗体治疗。同时，启动对正常细胞的MMR基因分析，如果正常细胞也有MMR基因突变，然后再排除一下特殊情况，基本可以确诊就是Lynch综合征。然后酌情对直系亲属进行检查，提前预知癌症风险，提前做好定期的体检和干预。 参考文献： Cancer risk and survival in path_MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a […]
2015年秋天，一位来自迈阿密的44岁房产经理人Doron Broman被确诊为胰腺癌而且已经发生肝脏转移。 当得知自己只有几个月的生命后，Broman经过在网上查找的讯息，决定前往位于波士顿的Dana-Farber癌症中心治疗。Dana-Farber的医生推荐了FOLFIRINOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+伊立替康+奥沙利铂）这种最强的化疗药物组合来治疗Broman的胰腺癌。 就这样，Broman从迈阿密到波士顿每两周飞一个来回进行化疗。让所有人惊奇的是，在非常短的时间里，Broman胰腺上的肿瘤以及肝脏上的转移瘤迅速缩小。 连Dana-Farber的医生都觉得是奇迹：“这是一个无与伦比的治疗效果。在几个周期的化疗后，肿瘤几乎完全消失了。这让我们不禁去想他的肿瘤有着什么样的分子改变，能让他对FOLFIRINOX化疗方案如此敏感。” 于是肿瘤专家们开始寻找这个肿瘤DNA代码里不寻常的分子改变或突变，尤其是当某个病人对一种其他人都不甚敏感或完全不敏感的抗癌药物有着超强响应的时候。我们把这类患者称作“特殊响应者”。在精准医疗时代，对“特殊响应者”的肿瘤进行DNA测序或许可以查明哪些特殊的突变使得患者的肿瘤对某些药物异常敏感。 经Broman同意，肿瘤专家们为他的肿瘤活检样本进行了全外显子测序，并且在他肿瘤的DNA中找到了一个在BRCA2基因里的有害突变。当女性遗传获得BRCA2致病突变（即胚系突变），会增加其乳腺癌和卵巢癌的患癌风险。但是，Broman并不是通过遗传得来这个BRCA2基因突变——这个突变只是在他的人生中随机发生在胰腺细胞中的一个随机事件（即体细胞突变）。 BRCA2突变会扰乱了细胞修复DNA损伤的能力，而这个干扰可以导致细胞的自我毁灭。具有BRCA2突变的肿瘤细胞对铂类化疗异常敏感，因为铂类化疗药物正是用来造成细胞DNA损伤从而杀死癌细胞的。而Broman的FOLFIRINOX化疗方案中正好有奥沙利铂，这或许可以解释为什么Broman的肿瘤可以如此成功的被化疗击退。 在经过了13个周期的FOLFIRINOX方案化疗以后，Broman经历了脱发，外周神经感觉异常等铂类化疗的不良反应，除此之外，Broman一切都很好。随后Broman的医生团队决定用奥拉帕利——一种叫做PARP抑制剂，用来阻止DNA损伤修复的靶向药来替换Broman的治疗方案。 医生介绍：“奥拉帕尼已经被批准用于治疗BRCA2胚系突变的卵巢癌。但是目前还没有研究数据来说明奥拉帕尼在BRCA2体细胞突变的肿瘤中能有多好的疗效。” 所以，Broman停止了化疗，开始每天口服奥拉帕利。他自述奥拉帕利对他没有任何不良反应。经过了6个月的奥拉帕利治疗，CT影像和磁共振影像都没有看到肿瘤复发的痕迹，血液中胰腺癌的肿瘤标志物也在正常范围。医生的计划是让Broman一直服用奥拉帕利，只要它能够控制肿瘤，反正副作用很小。 Broman表示：“我感到非常幸运。我的情况比我预想的要好得多。我的头发长回来了，我感觉非常好，我很健康，每天走12英里，一周走6天。我的朋友们都无法相信这是真的。” Broman最近还去了欧洲旅行，还去了他出生的地方以色列。 医生们说，Broman的例子证明了患者可以从精准医学的研究中，通过检测靶向患者肿瘤的分子特征，获得明显受益甚至“完全治愈”。 参考资料： www.dana-farber.org/insight
“明星抗癌药-Niraparib（尼拉帕利），已经在国内多家医院开展临床试验，癌症患者有机会免费使用，还能免费检测遗传基因” 这几年，肿瘤治疗领域有多项突破，诞生了多个重磅抗癌药，比如针对多种肿瘤都有效的PD-1抗体，针对肺癌EGFR突变的AZD9291，针对NTRK基因融合的LOXO-101…… 今天，我们再来介绍一个明星抗癌药-Niraparib，最早由美国TESARO公司研发。中文名暂定为尼拉帕利，国内代号ZL-2306，目前由中国再鼎医药（上海）有限公司推进临床进程。 Niraparib是近几年来研发最成功的靶向药物之一，也是在咚咚肿瘤科临床招募平台中，最为特殊的靶向药之一。 不同于近几年来抗癌药物主要聚焦在PD-1、EGFR、ALK、NTRK等肿瘤突变，Niraparib主要针对于女性高发的卵巢癌。在既往的临床试验中，Niraparib可以说为卵巢癌患者带来了革命性的治疗突破。 说起Niraparib，大洋彼岸的美国患者们并不陌生：因其在临床试验中优异的表现，显著延长了卵巢癌患者的疾病无进展生存期，美国FDA已经批准Niraparib上市用于卵巢癌患者的治疗。 与优异疗效对应的，Niraparib也遵循了新药上市高额药价的惯例。对国内患者而言，Niraparib目前仅能通过自费进行购药治疗，而它的治疗价格让人大跌眼镜： 10万元人民币/月，没错，一年的治疗费用约为120万元人民币。对大多数卵巢癌患者而言，这都是一笔不可承受之重。 所幸在咚咚招募平台，顶尖药物对卵巢癌患者打开了大门：目前，Niraparib正在开展国内临床试验，符合条件的患者有机会免费使用Niraparib。这对癌症家庭沉重的经济负担而言，也是可以考虑的一个备选方案。 Niraparib针对卵巢癌，延长近4倍无进展生存期 卵巢癌是女性第七大易患的癌症。早期患者无明显症状，大部分患者发现就是晚期，可用的药物不多。目前，以铂类药物为基础的化疗是治疗卵巢癌的常规手段，效果很不错，但不少患者在两年内会出现复发，肿瘤卷土重来。 耐药对所有患者而言都是一场噩梦，如何解决药物耐药，是研究者们最关心的问题。 而Niraparib，最重要的特点就是可以延缓耐药，可持续治疗卵巢癌患者。 2017年3月份，基于一个超过553人的大型三期临床试验1，美国FDA正式批准Niraparib用于对含铂化疗敏感的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。对于一直缺少新药的卵巢癌患者来说，这可谓是一个重磅的消息。 临床设计： 招募553位铂类治疗有效的卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，包括203位BRCA突变和350位BRCA不突变的患者，按照2：1的比例接受Niraparib或者安慰剂治疗，研究药物的起始剂量300mg/天治疗。 临床数据： 在携带BRCA基因突变的患者中：使用Niraparib组的无进展生存期是是21个月，而使用安慰剂组的患者只有5.5个月，Niraparib提高近4倍无进展生存期，降低了73%的疾病进展风险，太惊艳了，具体数据如下图： 在没有BRCA基因突变但有同源重组缺陷(HRD)的患者中：Niraparib组的中位无进展生存期是12.9个月，而安慰剂组只有3.8个月，Niraparib提高了9.1个月； 在没有BRCA突变的患者中：Niraparib组的中位PFS是9.3个月，而安慰剂对照组是3.9个月，也延长了5.4个月。 副作用： Niraparib最常见的治疗相关3/4级不良事件包括血小板减少（33.8%）、贫血（25.3%）和嗜中性粒细胞减少（19.6%），不良反应均可通过剂量调整得到控制，安全性可控。 总的来说，Niraparib对于所有卵巢癌患者的维持治疗，不管有没有BRCA突变，效果都非常好，可以明显延缓化疗耐药的时间。 另外，据了解，Niraparib还将在小细胞肺癌开展临床研究，未来也会开展多个联合PD-1抗体的临床试验，探索联合治疗是否可以给更多的肿瘤患者带来福音。 国内多家医院已开始临床试验，癌症患者有机会免费用药 对于任何一种抗癌新药，想要进入中国市场，按照国家政策，必须在中国患者中进行临床试验，验证疗效，哪怕这些药物在美国/欧洲/日本等国家都已经上市。 Niraparib就处在这个阶段，美国已经上市一年了，疗效也已经确定了，现在正在国内进行临床试验，招募卵巢癌患者，对这个新药感兴趣的卵巢癌患者可以先看看大概的入组要求： 1：铂敏感复发高级别浆液型卵巢癌（或输卵管癌、原发性腹膜癌），铂敏感指的是患者一线铂类化疗后，超过6个月不复发。 2：除了高级别浆液型，其他卵巢癌也可以参加，不过要求有BRCA突变（临床试验会免费检测，建议铂敏感卵巢癌都可以报名试试）。 对于大部分卵巢癌（超过九成都是高级别浆液型）来说，这个临床试验可以不看BRCA表达就能用药，而且可以在临床试验中免费检测遗传相关的BRCA基因状态。 Niraparib是所有卵巢癌患者都应该了解的重要新药，对于符合以上条件的卵巢癌患者而言，参与Niraparib的临床试验，通过全新药物进行治疗可能会是一个更好的选择。 咚咚招募平台为Niraparib的临床试验创造了免费临床入组的绿色通道，符合条件的患者，可以直接添加咚咚助手小紫的微信号dongdonglczm进行咨询，咚咚将免费为患者安排最近的医院入组临床试验。 参考资料： [1] Mirza, M. R. et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N […]
4月6日，FDA批准了PARP抑制剂rucaparib用于铂类化疗敏感的上皮性卵巢癌，输卵管癌和原发性腹膜癌复发后的维持治疗。重点是，不用看BRCA是否突变，基本大部分卵巢癌都能用上PARP抑制剂了！ 其实在更早之前，三月份最新的卵巢癌NCCN指南中，已经明确说明，三种已经上市的PARP抑制剂都可用于铂敏感卵巢癌的维持治疗，无论BRCA基因表达。 铂敏感：末次铂类化疗后至复发＞6个月 90%以上卵巢癌是上皮来源，上皮性卵巢癌化疗的有效率一般超过90%，可以说大部分卵巢癌都是对铂类化疗有效的。卵巢癌如果手术化疗做的好，超过半年不复发也是常态，可以说指南是推荐大部分卵巢癌患者，用PARP抑制剂作为维持治疗，延长无病生存期。临床试验数据也证明了这一点。 rucaparib这次批准是基于最近刚出结果的III期临床试验ARIEL3。这项试验招募了564名复发的铂敏感高级别卵巢癌患者。这些患者被随机分在rucaparib组或安慰剂组。 结果显示，使用rucaparib，600mg每天两次，全部患者的中位无疾病进展生存期为10.8个月，而安慰剂组只有5.4个月。有效率rucaparib组为18%，而安慰剂组只有8%。 对于那些具有BRCA突变的患者，rucaparib治疗的中位无疾病进展生存期为16.6个月，而安慰剂为5.4个月。而对于没有BRCA基因突变的患者，试验观察到了相似的无疾病进展生存率。 最常出现的3级以上用药相关不良反应为贫血(19%)，转氨酶ALT/AST升高(10%)，中性粒细胞减少(7%)，乏力(7%)，血小板减少(5%)，呕吐(4%)，恶心(4%)。 PARP抑制剂的不良反应主要是血液和胃肠道方面，这也和它的作用机制有关。 PARP是单链DNA修复酶，当使用PARP抑制剂时会导致肿瘤细胞断裂的DNA不能被修复，进而杀死肿瘤细胞。 如果BRCA基因突变的肿瘤细胞，没有BRCA蛋白可以修复双链DNA的断裂，使用PARP抑制剂则效果显著。但是，有BRCA基因突变的卵巢癌太少了，于是研究人员又提出另一种设想，铂类也会破坏双链DNA，如果肿瘤不能修复铂类导致的双链DNA的断裂，也同样不能修复PARP抑制剂导致的单链DNA断裂。现在，这个设想被临床试验数据证实了。 关于PARP抑制剂针对有BRCA突变其他肿瘤的临床试验也在开展中，我们会持续关注。 参考文献： Ledermann J, Oza AM, Lorusso D, et al. ARIEL3: a phase 3, randomised, double-blind study of rucaparib vs placebo following response to platinum-based chemotherapy for recurrent ovarian carcinoma (OC). Presented at: 2017 ESMO Congress; September 8-12; Madrid, Spain. Abstract LBA40_PR.
各位，再次看到“临床招募”这块金字招牌，想必大家都明白今天的主题了：推荐优秀临床药物，帮助咚友入组临床试验。 不同以往，这一次，除了肝癌、肺癌等大癌种，我们也把目光投向了罕见肿瘤，包括膀胱癌、胆管/囊癌、胰腺癌、淋巴瘤、骨髓瘤、卵巢癌和甲状腺癌等小癌种。为这些咚友提供临床服务，也是我们一直希望做的。 在咚咚微信公众号后台，我们每天都能收到数以百计小癌种患者的留言，叙述心情，描述病情，咨询新药。相比高发癌症，小癌种患者更难找到病情相仿，共同抗癌的战友。 在咚咚这个众志成城的抗癌家庭里，每一位咚友都不能掉队！ 如今，在咚咚招募部的同事们契而不舍的努力下，我们建立起了小癌种临床招募平台。小癌种的患者也有机会通过咚咚免费用上最新的临床药物了！ 小癌种的新药物 为什么说小癌种更难拥有新药？还要从新药的研发说起： 谈起这两年来肿瘤临床新药的进步，不仅是临床医生，就连患者们也要竖起大拇指：短短几年间，先后有PD-1抑制剂和几种“重量级”的靶向药面市，这些临床新药都为肿瘤的治疗带来了划时代的飞跃。 可以说，无论是医生还是患者都应该庆幸这个抗肿瘤新药不断更迭的时代，它让我们真正看到了攻克肿瘤的希望。 然而，这些“救命”的新药却存在两个缺陷： 高额的药价。众所周知，一个新药研发的成本可以用天价来形容。高成本带来了高售价的问题：大家熟悉的肺癌“神药”AZD9291（奥希替尼）2017年4月在国内上市了，售价高达5.1万元/月。即使参与了慈善项目，获得长期赠药的费用也高达35.7万元。 漫长的审批。由于严格的药物审批制度，临床中的新药都需要经历较为漫长的审批期：2014年7月在国外上市的Opdivo，到现在才刚刚获得国内的上市受理，距我们正式用上它尚有一段时间。 这些疗效显著的新药只要选对了使用时机，很可能就是力挽狂澜的结局。国内癌友想及时用上这些“救命”的新药，积极参与临床试验是最佳的选择。 但就在这样抗肿瘤新药不断更新的时代，由于小癌种患者人数少，研究进度也相对滞后，小癌种的抗癌新药往往相对更新更慢。 对于小癌种患者而言，临床新药更显得弥足珍贵。 咚咚小癌种临床招募计划 关于咚咚临床招募计划，我们已经多次提到。不熟悉的癌友可以点击下面文章链接： 这些病友，都通过咚咚成功入组临床试验，神药免费用！ 我们需要强调的是：临床试验并不适用于所有癌友，我们不推荐具有明确治疗方案的患者选择参与临床。但国内外几乎所有的专家，对于参与临床可能显著获益的患者及没有标准治疗方案的患者，都会积极推荐参与临床试验。 特别是在抗肿瘤新药不断更新的今天，很多临床试验几乎等同于用上最新药物的机会，成为了癌友们的打败病魔的制胜绝招。 目前，通过咚咚肿瘤科临床招募平台，有多个小癌种甚至不限癌种的临床新药正在开展招募工作。 对于帮助患者入组临床用上新药，咚咚肿瘤科不会收取任何费用。 1：肝胆胰腺肿瘤 KN035，国产的全新一代PD-L1抑制剂，相比传统的PD-L1抑制剂有更多优点。我国的肝癌患者在家门口就能用上全球最顶尖的抗癌技术：常温保存，皮下注射，更好的PD-L1已经来临，肝癌患者免费用！ 皮下注射的PD-L1在肝癌方面咚咚已经已经说过很多次了，这次继续拿出来是因为我们申请了一些胆管癌胆癌囊的名额，希望更多咚友有机会可以用上免费的PD-L1药物。 2：头颈肿瘤、泌尿肿瘤以及妇科肿瘤 APL-1202，这个招募的是化疗灌注复发的中、高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，是口服的防复发药，比较早期的患者可以参加这个药的招募。如果局部晚期或转移性膀胱尿路上皮癌患者，可以参加国产PD-1的项目。 MET突变或者扩增的患者可以参加HQP8361（c-MET酪氨酸激酶的高选择性抑制剂）的项目，已经在美国完成了Ⅰ期临床试验。头颈肿瘤、肾癌、肺癌、胃癌、膀胱癌中，都有出现MET突变的可能性。 3：肺部肿瘤以及血液肿瘤 特殊类型淋巴瘤，我们很快会开展PD-L1抗体针对霍奇金淋巴瘤和NKT细胞淋巴瘤的临床试验，感兴趣的患者添加咚咚助手小彩（微信号dongdongkyzs），提交姓名+年龄+电话，项目一旦启动，我们会短信通知。如果您已经做过了PDL1，MSI检测，是高表达，也可以先联系各自相应的小助手，后面一旦有了PD1抑制剂的项目，我们会优先通知您。 以上所有临床招募项目是咚咚肿瘤科招募平台进行的小癌种招募项目。咚咚肿瘤科为癌友们提供免费加入临床的机会，各位癌友如有感兴趣的临床项目，可以根据图片癌种联系相应的咚咚助手进行咨询。如果没有您感兴趣的项目，也可添加，保持关注，未来咚咚将会筛选更多优秀临床试验，为咚友提供更优秀的肿瘤治疗！
刚刚结束的2018妇科肿瘤年会上捷报频传。名为MEDIOLA的II期临床试验交出了令人振奋的结果[1]：总共入组32名三期或四期的卵巢癌病人，使用PD-L1抗体durvalumab联合靶向药奥拉帕利，试验根据用药后12周疾病控制和安全评价作为研究观察的初始终点。 23名患者（72%）有效，其中包括6名肿瘤完全缓解／消失的患者，17名肿瘤部分缓解／显著缩小的患者。还有3名患者肿瘤稳定／没有再长大，所以总体的控制率达到了81%。 而这些患者是铂类化疗曾经敏感，后又复发的卵巢癌患者。有的患者已经使用2到3种不同的治疗手段均告失败。但这些患者都有一个共同特点，就是都有BRCA基因突变：22名患者有BRCA1突变，10名患者有BRCA2突变。 这种联合治疗不仅有效率高，副作用还相当的少。在34名患者做出的安全性分析当中，发生率最高的3级以上副反应是：贫血（4名患者）， 脂肪酶升高（3名患者）。最常见的免疫相关副反应是甲状腺功能低下（5名患者）和皮疹（4名患者）。可见副作用确实很低而且很容易发现和控制。 由于之前的基础研究显示，在肿瘤细胞中抑制PRAP基因能够提高肿瘤细胞PD-L1的表达；另有研究表明奥拉帕利诱导的肿瘤细胞DNA的破坏可以增强免疫系统对肿瘤的识别。这些也正是这一临床试验的设计依据。 更有意义的是，通过分析这组患者用药前PD-L1的表达和肿瘤浸润淋巴细胞发现，患者的临床疗效与PD-L1表达及淋巴细胞浸润并无统计学联系。但研究者同时也发现了BRCA和淋巴细胞的高浸润的患者倾向于客观有效或疾病稳定。 药物的具体使用方法是[2]：奥拉帕利口服300mg每天2次；在第5周的时候联合使用durvalumab 静脉注射1.5g，每4周注射一次。 基于好的疗效和安全性，此项试验将继续扩大规模，共募集100位患者。而且，BRCA野生型无突变的患者也会纳入研究进行疗效观察。同时，durvalumab联合奥拉帕利作为1线方案治疗卵巢癌的全球多中心的III期临床试验将会在2018年第3季度末开展。 其实MEDIOLA临床试验[2]不仅在卵巢癌患者中进行临床试验，另外的三个分组分别是治疗后复发的小细胞肺癌，BRCA突变的Her2阴性的转移性乳腺癌，以及胃癌。我们希望另外三个病种的试验尽快开展，早日得到结果，为患者的治疗带来新的选择和希望。 参考文献： [1] Drew Y, de Jonge M, Hong S-H, et al. An open-label, phase II basket study of olaparib and durvalumab (MEDIOLA): Results in germline BRCA-mutated (gBRCAm) platinum-sensitive relapsed (PSR) ovarian cancer (OC) . Presented at: SGO Annual Meeting; March 24-27, 2018; New […]
作者丨Gina Kolata 翻译丨牛油果 今天，咚咚肿瘤科要和大家分享的是四位外国女孩的故事。 对于罹患癌症的患者来说，治疗中创造“抗癌奇迹”，完全康复是最值得期待的事。我们在过去的咚友采访报道中，也不乏这样坚持努力，最终创造奇迹，战胜癌症的例子。尽管如此，但我们仍在期待奇迹出现的同时，却又矛盾的希望它越少越好。 奇迹永远是为少部分人准备的。越多的抗癌奇迹，也预示着越多患者的不幸。 我们希望精准医疗能真正帮助每一位患者，当奇迹成为大多数时，我相信，据我们彻底攻克癌症的时间就不远了。 今天的故事，就是一个关于“奇迹”与“奇迹”背后医学研究的故事。从这个故事里，你能真正读懂每一个抗癌新药的背后，凝聚着医学研究者们多少汗水。 仅从照片来看，没有人会觉得Oriana Sousa是一位晚期癌症患者。 事实上，这位葡萄牙的姑娘患上了一种非常罕见、恶性程度及死亡率极高的卵巢癌。尽管经历了一系列常规治疗，但病情仍不可控制的进一步发展，医生甚至已经给她宣判了“死刑”：已经没有什么合适的治疗方案了。 这个宣判如此残酷，而她却创造了一个抗癌奇迹：尽管医生并不建议，她还是尝试了免疫治疗，肿瘤竟然出乎所有人意料而完全消失了！ 和她一样被医生判了“死刑”，却逃过一劫的还有另外三位年轻的女士。她们来自世界各地，患上了同一种罕见癌症，没有人会想到她们能活那么久。最新的癌症免疫疗法虽然在肿瘤医治上创造了很多奇迹，但医生们普遍认为免疫治疗对卵巢癌无效，并不建议她们冒险尝试。 现在看来是医生们错了。 这四位患者最终尝试了免疫治疗药物，她们的肿瘤都得到了缓解。她们现在都回归到了正常的工作中去，过着像普通人一样的生活。 这样的奇迹让科学家们百思不得其解，他们怎么都想不明白为什么本不该起效的药物会对她们有奇效。如果能够找到这背后的原理，那些我们“传统上”认为不适合免疫治疗的患者，或许有新的选择。 纪念斯隆-凯特琳癌症中心黑色素瘤和免疫治疗服务处首席Jedd Wolchok说，很显然，这个故事说明我们对肿瘤免疫治疗还不够了解。我们需要去研究这些“例外”的个体。 只有四位患者，我们很难称之为一个临床试验。不过，约翰霍普金斯大学彭博-金梅尔肿瘤免疫治疗研究所的所长Drew Pardoll教授也同样认为： 我们应该重视这些“例外”的肿瘤患者，他们的治疗经历才会让我们更全面的了解免疫治疗，扩充我们“传统的”认知。 这四位女士所得的癌症叫做卵巢高钙血症型小细胞癌（hypercalcemic small cell ovarian cancer），一般发生在青春期以及20岁左右。这是一种极其罕见的癌症，大多数的肿瘤医生可能在职业生涯中都不会遇见一例这样的病人。 纽约大学医学院妇科肿瘤学的负责人Douglas Levine医生，是这种疾病的专家，一直在研究这种罕见肿瘤的发病机理。几年前，他发现这种癌症是由一个单基因突变驱动的。只是很遗憾，市面上并没有针对这个突变的药物。 得了这个罕见病的患者们在雅虎上组建了一个交流群，Levine医生申请加入了这个群并和病友之间展开讨论。在那里，他发现有些病人说服医生给她们使用免疫治疗，即使在这些医生眼中，这种治疗对她们而言完全是安慰性的。 然而有些患者声称在接受治疗后，肿瘤立刻缩小了。 肿瘤免疫治疗，是最近几年，肿瘤治疗领域最大的突破。如果用一句话总结免疫治疗的原理，那就是：通过破坏肿瘤的“伪装”，让它们重新暴露在免疫系统中，免疫系统会像清除感冒病毒一样杀死癌细胞。 免疫系统有一套识别方式，能够区分出癌变组织和正常自身组织。癌变组织往往有数以百计的基因突变。这些突变虽然能让癌细胞大量繁殖，却也是它们被免疫系统识别的因素，突变越多，免疫系统识别它们的可能性越大。然而当免疫系统企图发动攻击时，其中的一些癌细胞会穿上“伪装衣”，从而幸存下来。 用于免疫治疗的药物正是通过扯掉这层伪装，让免疫系统能重新识别出这些癌症细胞，从而发挥疗效。不过，癌细胞伪装的类型千变万化，因此一种药物只能对有限的癌症种类起效。 “对绝大多数癌症来说，肿瘤基因突变的数量跟免疫治疗的效果有非常明确的正向相关性；对于那些存在大量基因突变的癌症，比如肺癌，黑色素瘤和MSI-H/dMMR类型的结肠癌，免疫治疗的效果非常好；而前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌和卵巢癌等只含有较少突变的癌症，免疫系统觉得这些细胞跟正常细胞很像，不会去攻击他们，很难从免疫治疗中受益。”Pardoll教授如是说。 不过这种理论并不是绝对的。 比如一种由病毒导致的叫做默克细胞癌（Merkel cell carcinoma）的罕见皮肤癌，在免疫治疗中取得了不错的效果，研究员认为病毒感染的过程激发起了免疫系统；另一种对免疫治疗有效的癌症叫做间皮瘤，有学者认为石棉即是导致这种癌症的诱因，却也正是它激活了免疫系统；还有一些肾癌，至今人们也没有搞清楚为什么免疫治疗会对它们有效。 再然后，就是有少数得了罕见卵巢癌的患者，比如文章开头提到的28岁来自葡萄牙的心理学家Oriana Sousa。 她在2011年12月被诊断为癌症。确诊前几个月以来她感觉到非常疲惫，便秘和无休止的口渴。同时她还有呕吐和肚子痛的问题。但她的医生却说她很健康没有任何问题。 直到她当护士的姑妈，建议她换一位医生试试。正是这位医生在对她做了腹部CT扫描之后发现了一个巨大的团块。医生通过手术对团块做了病理检验，两天之后她得到一个非常坏的消息，癌症，而且是非常糟糕的一种。 接下来的四年，Sousa在周而复始的化疗，放疗以及手术中度过。但是每次治疗之后总还是会有新的肿瘤出现。 Sousa说：“我承受了太多的痛苦，简直没有自己的生活。” 后来事情出现了转机。2015年当她终于说服了一个医生为她开了免疫治疗的药物Nivolumab。使用之后，奇迹出现了，肿瘤立刻缩小了，并在随后的治疗中持续变小直到完全消失。现在医生终于判定她已经没有任何肿瘤的症状了。生活终于恢复了平静。 “现在每天下班之后我都会去健身房跳跳操或者是做一些器械运动，”她说，“那些不知道我经历的人根本想象不到我是癌症患者。” 到底是什么拯救了她呢？丹娜法伯癌症研究所的Eliezer M. Van Allen医生找到了一条线索。他在肾癌研究中发现： 一个名为PBRM的基因跟免疫治疗的效果有关系，PBRM发生突变的肾癌患者更容易从免疫治疗（PD-1抑制剂）中获益，而PBRM基因正常的患者很难获益。 PBRM是一个控制其它基因表达的上游基因，它会决定何时开启其它基因的表达，就像一个大boss，它在的时候，手下小弟都很乖，从来不惹是生非；它不在的时候，小弟们就造反了，打架斗殴无恶不作，把警察（免疫系统）引来了。所以，PBRM基因突变的患者，肿瘤组织中，免疫系统很活跃，这时候使用免疫治疗药物，效果就更好。 “我们看到了这样结果，却不知晓背后的原因。”他说。 Levine医生和他的同事发现卵巢高钙血症型小细胞癌也有同样的现象。他和Van […]
靶向细胞周期调控，是肿瘤新药研发的重点策略。目前，已经有不少细胞周期调节蛋白4/6（CDK4/6）抑制剂上市了，比如帕博西林、玻马西尼、Ribociclib等。这类CDK4/6抑制剂，目前主要用于激素受体阳性的、HER2基因扩增阴性的乳腺癌患者，相比于传统内分泌治疗，这类靶向药的加入，可以将无疾病进展生存期延长数倍，目前已经成为这类患者的首选治疗（详见：帕博西林：乳腺癌的重磅新药；“结扎”癌细胞，肿瘤死翘翘：新药让生存期翻倍）。除了乳腺癌，CDK4/6抑制剂在肺癌、肉瘤等其他肿瘤中，也显示出了初步的疗效，目前正在做临床试验，进一步探索和验证。 既然CDK4/6抑制剂这么牛，同一家族的其他靶点也不能无动于衷呀。近期，CDK1/2抑制剂Prexasertib就公布了初步的喜人的临床试验数据。 该项二期临床试验，入组了28位复发难治的，铂类化疗耐药、铂类化疗抵抗的晚期内膜样卵巢癌患者。入组患者的中位年龄为64岁，平均已经接受过5套不同的治疗方案，的确是相当难治的患者。所有患者均为BRCA突变阴性的患者。 入组后，所有志愿者均接受105 mg/m2的Prexasertib单药治疗，2周一次，4周算一个疗程。28位患者中，24位患者疗效可评价：8名患者肿瘤明显缩小，超过30%，达到客观缓解的标准。此外，还有超过5名患者疾病稳定，总体的疾病控制率近60%。客观缓解的患者，疗效维持的中位时间为11.4个月，其中最长的患者为16.5个月。所有患者的中位无疾病进展生存期为7.5个月。 对其中19位铂难治的患者，进行了更为细致的分析：6名患者肿瘤明显缩小，5名患者疾病稳定超过半年，临床获益率为58%。疗效维持的中位时长为9.5个月，这个数字在其他治疗均失败的铂难治的卵巢癌患者中，堪称辉煌战绩。 副作用方面，最常见的3-4级副作用主要是：中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少以及贫血，均为临床中常见的、容易处理的副作用。骨髓抑制，一般发生在用药以后的1周左右，可以通过打升白针、升血小板针来对症处理——有的眼尖的病友发现：这个药不是靶向药么，为啥副作用也是骨髓抑制，也是白细胞低、血小板低、贫血这些呢。这不是化疗才有的么？ 事实是这样的：这类药，的确是靶向药！但是，细胞周期调控蛋白抑制剂，是通过阻断细胞的增殖和分裂来抗癌的，癌细胞不断增殖和分裂被杀伤；同时，人体内的血细胞也在不断的新陈代谢，因此会被误伤。但是，不同于化疗导致的骨髓抑制，这类由于CDK抑制剂导致的骨髓抑制，一般而言，程度稍轻，恢复较快，持续时间较短。不过，也不能掉以轻心，口服该类靶向药的时候，要像打化疗期间一样，每周至少复查2次血常规。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/web-exclusives/prexasertib-promising-in-brca-wildtype-ovarian-cancer
PARP抑制剂联合治疗，是最近抗癌领域内的一大热点；上周咚咚肿瘤科，已经总结了几大最热门的联合方式（详见：贝伐联合PARP抑制剂：抗癌控制率91%）。 不过，上述联合方式中，PARP抑制剂的搭档都是靶向药或者免疫治疗药物。不少病友提出了一个尖锐的问题：PARP抑制剂本身就不便宜，再联合一个靶向药，或者联合PD-1抑制剂，这每个月的花费也太高了……能不能联合一点便宜的，疗效也不错的？！ 当然，也是有的。比如，今天要说的PARP抑制剂联合化疗。Veliparib是一个研发了多年，尚未上市的PARP抑制剂（目前已经上市的PARP抑制剂有三个：奥拉帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼），一直在乳腺癌、卵巢癌以及BRCA突变的实体瘤中做临床试验，但是整体的疗效与其他三个药物相比，优势并不明显。 因此，Veliparib打起了联合治疗的主意。PARP抑制剂的作用机制，是阻断癌细胞的DNA错误修复；为了制造“双连击”，PARP抑制剂的最佳搭档也应该选择一个能干扰或者破坏DNA结构或者DNA复制的药物。拓扑替康，是一个DNA拓扑异构酶抑制剂，作用机制就是在DNA复制的过程中捣乱，从而导致癌细胞的分裂和增殖受阻——这下好了，从理论上预测，Veliparib联合拓扑替康，应该是不错的搭配。 然而，最初的小规模试验提示Veliparib联合标准剂量的拓扑替康（每周期连用5天），副作用非常大，尤其是骨髓抑制。因此，需要对两者连用的具体剂量和时间间隔，进行深入、细致的探索。 美国梅奥医院的Scott H. Kaufmann教授，主持了一项临床研究，设计了下面的治疗方案：Veliparib联合拓扑替康，4周为1个疗程；每个疗程，拓扑替康用3次，分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天；每个疗程，Veliparib用9天，分别在疗程开始后的第1-3天，第8-10天，第15-17天，每天吃两次；两个药具体的剂量，则从小剂量开始逐步加量，进行摸索。 这项I/II期临床试验，一共入组了58名复发难治的晚期实体瘤患者，其中主要是卵巢癌患者，其他的肿瘤还包括腹膜癌、子宫内膜癌、宫颈癌和小细胞肺癌。最终摸索出来的最佳治疗方案是：Veliparib联合拓扑替康，4周为1个疗程；每个疗程，拓扑替康用3次，分别在疗程开始后的第2天、第9天和第16天，每一次的剂量是：3mg/m2；每个疗程，Veliparib用9天，分别在疗程开始后的第1-3天，第8-10天，第15-17天，每天吃两次，每次300mg。主要的副作用是：骨髓抑制（白细胞降低、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血等）和乏力。 疗效方面：51名患者疗效可评价。1名卵巢癌患者，肿瘤完全消失；4名患者，肿瘤明显缩小；另外22名患者肿瘤稳定，且疗效保持超过4个月以上。携带BRCA突变或者DNA错误修复能力缺陷的患者，疗效更好！ 参考文献： [1]A Phase I Clinical Trial of the Poly(ADP-ribose) Polymerase Inhibitor Veliparib and Weekly Topotecan in Patients with Solid Tumors. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1590
在众多肿瘤中（当然不是全部），PD-L1表达越高，患者对PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）的疗效越好：有效率越高、生存期越长。 那么，什么样的肿瘤PD-L1表达会高呢？主要是两种情况： 第一种，外源性PD-L1表达。癌细胞一开始并没想高表达PD-L1，它是“被逼”的，被步步紧逼、跑过来要杀害它的免疫细胞所逼迫的。癌细胞在身体里一天天长大，逐渐成气候，某一天免疫系统终于警觉了起来，排出侦察兵打探了肿瘤这个敌情，然后招募过来一大帮抗癌的免疫战士，眼看着自己马上要被消灭了，癌细胞奋起反抗，赶紧在自己身体表面高表达PD-L1这个盾牌，并凭此躲过一劫。这是绝大多数高表达PD-L1的肿瘤组织中发生的故事——免疫学家专门给这幅场景取了一个专有名词：适应性抵抗，adaptive resistance。 第二种，内源性PD-L1表达。癌细胞由于基因改变，导致PD-L1的表达被上调，源源不断地生产出PD-L1。比如在经典型霍奇金淋巴瘤中，由于9号染色体上特定区域（9p24.1）扩增了，这个区域内的基因多了好多备份，自然就会指挥合成更多的相对应的蛋白质。而恰巧的是，PD-L1这个基因就在那个区域内，因此绝大多数经典型霍奇金淋巴瘤患者的PD-L1都是高表达的，对PD-1抑制剂的疗效也是惊人的好：有效率高达70%以上，生存期成倍地增长。 除了经典型霍奇金淋巴瘤，学术界还发现了其他多种方式导致的内源性PD-L1高表达。近期，美国耶鲁大学医学院的Alessandro D. Santin报道了一例特殊的病例。 2014年6月，一位80岁高龄的老奶奶被确诊为晚期高级别卵巢癌。确诊的时候，已经有腹腔、盆腔多发转移，合并腹水。因此，一开始并没有手术机会。主管医生先安排了新辅助化疗：6个疗效的卡铂+紫杉醇化疗（80岁的老太太，人家老外依然选择了标准剂量的化疗；这放在国内，估计没多少病人愿意配合，更没多少病人愿意接受——中国存在一大堆一听“放化疗”就摇头的中老年患者）。化疗结束后，做了姑息性的肿瘤减灭术；术后安排了铂类+拓扑替康+贝伐，3药治疗。2015年3月，腹盆腔肿瘤复发，主管医生安排了放疗。2015年7月，放疗结束；2015年10月，肿瘤再次复发。这一次，主管医生安排的是白蛋白紫杉醇+贝伐，双药治疗，肿瘤得到了控制。 2016年6月，肿瘤再次进展。这一次，病人参加了一个PD-1抗体的临床试验，从2016年8月开始，接受K药治疗。打了3针K药后复查影像学，肿瘤保持稳定。2016年12月，治疗4个月后，完善全身检查，竟然发现肿瘤已经完全消失。K药治疗达半年，患者已经保持完全缓解的状态超过2个月了；因此，主管医生和患者充分沟通后，又接受了2针巩固性治疗后，就停止了用药。一直到2017年6月，该患者依然维持着无瘤状态，生活自理，心情愉悦。 用药前后对比 这个病人，为何疗效如此之好。基因检测发现，患者的肿瘤突变负荷TMB是低的，只有4.31个突变/Mb（一般认为大于20个，才是高），这不能解释患者的疗效。此外，虽然患者有诸多的常见突变，但是似乎都与PD-1抗体疗效这么好关系不大。 但是，科学家们发现了一点：这个患者肿瘤组织中，PD-L1基因上下游的区域发生了变异，导致PD-L1基因功能增强，PD-L1表达升高。在肿瘤组织的免疫组化染色中，可以发现该患者的确PD-L1阳性，而且肿瘤组织中充满了抗癌的免疫细胞。 参考文献： [1]Exceptional response to pembrolizumab in a metastatic, chemotherapy/radiation-resistant ovarian cancer patient harboring a PD-L1-genetic rearrangement. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1805
最近，来咚咚肿瘤科咨询萝卜医生的胰腺癌患者，又多了起来。几圈交流下来，发现病友们对胰腺癌的诊治，还是充满了悲观，甚至有点绝望。 诚然，胰腺癌是万癌之王，恶性程度非常高，可用的治疗手段不多，生存期不长。但是，为了给广大的病友们一点点希望的光芒，今天汇总几个正在全球各地开展临床试验，初步数据喜人的胰腺癌新药。 信心和希望是无价的，战胜癌症的第一步，就是要树立宝贵的自信：不抛弃，不放弃；癌细胞，你等着，大爷不怕你！ 肿瘤干细胞抑制剂Napabucasin：联合化疗，疾控率92% 晚期胰腺癌患者，接受Napabucasin 240mg 每天2次联合标准化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗。一共入组71名患者，其中49名患者未接受过任何治疗，22名患者已经接受过其他治疗。 60名患者疗效可评价：1名患者肿瘤完全消失、26名患者肿瘤明显缩小，总的有效率为44%；此外还有28名患者肿瘤稳定，总的疾病控制率为92%！中位总生存时间尚未达到，大于10.4个月。 目前，比较新药Napabucasin联合标准方案化疗，和单纯的标准方案化疗，治疗晚期胰腺癌的国际多中心、3期临床试验正在招募志愿者。 参考链接：http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.TPS4148 透明质酸酶类似物PEGPH20：透明质酸高表达者，获益明显 一项279名晚期胰腺癌参与的临床试验，1：1分组，一组接受PEGPH20联合化疗（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）；另一组只接受化疗药。231位患者疗效可评估，其中84位患者透明质酸高表达。在这84位志愿者中，PEGPH20联合化疗，相比于单独的化疗，优势明显：有效率是46% vs 34%，中位无进展生存期为9.2个月 vs 5.2个月。常见副作用是：外周水肿、肌肉痉挛、中性粒细胞减少、肌肉疼痛等。 免疫治疗新药AM0010：联合化疗，疾控率74% 21位复发难治的晚期胰腺癌患者，接受AM0010联合奥沙利铂+氟尿嘧啶治疗。19位患者疗效可评价，均为多线治疗失败的晚期胰腺癌病友：2名患者肿瘤完全消失，1名病友部分缓解，11名病友疾病稳定，疾病控制率74%。中位总生存时间为10.2个月，相比于历史数据5-6个月，明显延长。 PARP抑制剂：BRCA突变的胰腺癌 目前已经有3个PARP抑制剂上市，奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼，在BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌中，疗效很好。奥拉帕尼有消息今年可以上市，尼拉帕尼也在国内做卵巢癌的招募项目，不要求BRCA突变，可以在APP找咚咚助手小紫咨询。 大规模样本基因检测提示，BRCA基因突变在胰腺癌患者中也并不少见，5%甚至更高比例的患者均携带有BRCA突变。因此，将PARP抑制剂单独或者联合其他药物，用于晚期胰腺癌患者的治疗，一直是近年来研究的热点。 有小规模数据提示了一定的有效性，但是仍有待进一步检验——不过，由于PARP抑制剂已经上市；对于基因检测明确有BRCA突变的病友，在其他规范治疗失败后，或许可以一试。 美国约翰霍普金斯大学的Michael Goggins教授曾报道一例BRCA突变的晚期胰腺癌患者，接受奥拉帕尼联合化疗治疗后，肿瘤明显缩小，并且疗效保持了4年多，后来患者遗憾地死于意外（并不是死于胰腺癌）。 参考文献： [1]http://www.onclive.com/publications/oncology-live/2018/vol-19-no-2/pancreatic-ductal-carcinoma-slow-progress-for-a-hardtotreat-cancer [2]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4106 [3]Olaparib in combination with irinotecan, cisplatin, and mitomycin C in patients with advanced pancreatic cancer. […]
腹腔热灌注化疗，就是将含化疗药物的灌注液，精准恒温、循环灌注、充盈腹腔并维持一定时间，可以用来预防和治疗腹膜的种植转移、癌性腹水。 一般选择的温度大多在40℃-43℃之间，维持1-2个小时，常用的灌注药物通常是：铂类、紫杉醇、丝裂霉素、阿霉素和吉西他滨。其中，顺铂最常用。 腹腔热灌注化疗最常用的场景是：消化道肿瘤（尤其是胃癌）、妇科肿瘤合并腹膜转移或者癌性腹水。 咚咚肿瘤科已经介绍过一次腹腔热灌注化疗相关的基础知识，详见：腹腔热灌注化疗：给谁灌？灌什么？ 腹腔热灌注化疗，一直是一种比较小众的抗癌治疗方式，部分医院有开展，但是接受该技术治疗的患者数相对还是有限的，根本原因是一直没有板上钉钉的三期临床试验数据支持该技术的优越性。 这一局面，在上周被打破。一项由荷兰癌症中心组织的多中心、随机对照、三期临床试验，结果揭晓，狠狠地为腹腔热灌注化疗打了一回call！ 这是一项在局部晚期（III期）卵巢癌患者中进行的多中心、3期临床试验，一共入组了245名患者。入组的志愿者均为初始阶段无法手术、或者第一次手术没有切干净，要先做几次化疗后，安排减瘤手术的患者。1：1分组，1组患者在新辅助化疗（术前的化疗）结束后，接受手术治疗，术后接受静脉化疗巩固；另外1组，在新辅助化疗结束后，接受手术治疗，手术结束后，在手术室里接着安排做一次腹腔热灌注化疗，然后再安排患者回病房，后续也是一样的接受静脉化疗巩固治疗。 由于腹腔热灌注化疗是在手术结束后、患者未清醒的条件下完成的，因此患者本人并不知道自己是否接受过腹腔热灌注化疗（这样就避免了“安慰剂效应”），同时除了负责给患者做腹腔热灌注的医生外，患者的其他医生也不知道某个具体的患者到底是否接受过腹腔热灌注化疗，这样就确保了随机、双盲的效果；此外，参与的医生都不负责最后的随访和数据分析，这样就杜绝了人为的干扰——这是通过这样环环相扣的设计，让这项研究结果相对非常可信，这也是这项研究能被全球最权威的医学杂志《NEJM》接收，并且在头条的位置展示的原因之一。 闲言少叙，直接说试验结果。中位随访了4.7年后，未接受腹腔热灌注化疗组89%的患者已经出现疾病复发或者死亡；而接受过腹腔热灌注化疗的患者，这个比例是81%；降低了八个百分点。无疾病复发进展的生存时间，分别为10.7个月和14.2个月，有统计学差异。截止到论文发表前，两组分别有62%和50%的患者去世，腹腔热灌注化疗让患者死亡风险下降了33%。尤为重要的是，这两组的中位总生存时间，分别为33.9个月和45.7个月，两者几乎相差1年——手术后多增加的1次腹腔热灌注化疗，让局部晚期卵巢癌患者的中位总生存期延长了近1年！两条生存曲线，早早地分开了，而且差距非常明显！ 副作用方面，两者是类似的。3-4级不良反应的发生率，分别是25%和27%，腹腔热灌注化疗几乎未增加任何严重不良反应的发生率。两组常见的副作用，均为：恶心、呕吐、腹痛、乏力、贫血等。 参考文献： [1]Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N Engl J Med 2018;378:230-40
P53（也称TP53，一回事）基因，是最著名的抑癌基因；在超过60-70%，甚至更高比例的实体瘤患者中，该基因均为突变型。 此外，在正常细胞中，正常P53基因合成的正常P53蛋白质，其实是很少的；而在癌细胞中，突变以后的P53基因，会合成大量的功能异常的P53蛋白质。 正因为如此，上个世纪七八十年代，科学家刚刚发现这个基因的时候，还闹了一个笑话。因为，从肿瘤组织中能观察和检测到的，大部分其实是已经突变以后的P53基因、已经变异以后的异常P53蛋白质，科学家就想当然的以为这是“正常的”、“本来样子”，因此还把这个基因一开始当成了癌基因。这个错误一度维持了近十年，直到约翰霍普金斯大学和麻省理工大学的教授联手才“拨乱反正”，纠正了这个错误。 正因为P53是一个抑癌基因，靶向这个基因的新药、新技术非常困难。三四十年过去了，进展有限。最近几年，有几个靶向药略显身手，比如AZD1775（详见：放一个大招：千年难题，P53突变的肿瘤，有药了！！！）；此外，设计靶向P53的肿瘤疫苗，最近也非常热门，比如p53MVA，一种基因改造以后的牛痘病毒（详见：P53肿瘤疫苗+PD-1抑制剂：最具潜力的治疗联合，两个月完全缓解的奇迹）。 近期，一项使用P53MVA疫苗治疗铂类化疗抵抗的、难治性卵巢癌的临床试验结果公布，亮点十足。对含有铂类的化疗方案抵抗的卵巢癌，是最难治的一种卵巢癌，吉西他滨是最常用的备选方案，其有效率大约是15%，中位无疾病进展生存时间大约仅有3-5个月。 从2014年12月到2016年12月，招募了12位铂类方案化疗抵抗的难治性卵巢癌志愿者，其中11位患者完成了治疗。中位年龄为59岁，大多数为高级别浆液性癌。入组该临床试验后，接受吉西他滨+P53疫苗治疗。3周为1个疗程，每个疗程的第1、第8天打吉西他滨，第15天打P53疫苗。 结果显示：11名患者接受上述治疗后，5名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD4 T细胞，6名患者的外周血中可以检测到P53抗原特异性的CD8 T细胞，这些细胞在体外均具有一定程度的抗癌能力。而外周血中帮倒忙的免疫抑制细胞，Treg以及MDSC细胞的比例和数量，在大多数患者体内都是明显下降的。更重要的是，相比于那些未能激活抗癌T细胞免疫反应的患者，那些成功激活T细胞免疫反应的病友，生存期明显更长，相差3倍以上——这从侧面说明，P53疫苗具有初步的疗效。未来需要开展更大规模的，随机对照试验来进一步检验它的疗效和安全性。 参考文献： [1]p53-reactive T cells are associated with clinical benefit in patients with platinum-resistant epithelial ovarian cancer after treatment with a p53 vaccine and gemcitabine chemotherapy. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2709
阿斯利康2018年1月12日宣布，FDA批准了Lynparza（olaparib，奥拉帕尼，国内上市名是奥拉帕利）的新适应症，用于治疗携带BRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次被批准用于治疗乳腺癌。 该适应症获批是基于一项3期临床试验[1]，入组患者均是未超过2线以上化疗的晚期乳腺癌，经检测后确定伴有胚系BRCA突变。一共302例患者，按照2:1的比例分配到奥拉帕尼组（300mg，口服，2次/日）或者是标准化疗组（三种方案：卡培他滨、艾日布林和长春瑞滨单药）。结果发现奥拉帕尼组的有效率高达59.9%，比化疗高出1倍（28.8%）；无疾病进展时间（PFS）延长了接近3个月，奥拉帕尼组是7个月，而化疗患者仅为4.2个月。在不良反应方面，奥拉帕尼也明显低于化疗组。3级以上的毒性主要为血液学毒性：贫血（16.1%）、中性粒细胞减少（9.3%）和白细胞计数减少（3.4%）；3级以上的非血液学毒性发生率都在3%以下，主要表现在疲乏（2.9%）、头痛（1.0%）和谷丙转氨酶（1.5%）、谷草转氨酶（2.4%）的异常升高。 需要注意的是，入组的乳腺癌患者要求HER2必须是阴性，而激素受体不受限制。 我们发现，在302例BRCA突变的患者中，激素受体阳性的患者比例达到了50.3%；因此，BRCA抑制剂并不是仅适用于三阴乳腺癌。据美国国立卫生研究院（NCI）统计，大约20-25％的遗传性乳腺癌患者和5-10％的非遗传性乳腺癌患者携带有BRCA突变。 奥拉帕尼首个被批准的适应症是卵巢癌（2014年）。2017年7月，FDA又更新适应症，批准其用于曾经铂类药物治疗有效、复发的卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。该适应症获批是基于SOLO2研究[2]的结果，此项研究发现奥拉帕尼维持治疗用于铂类敏感的卵巢癌患者，中位PFS达到了“惊人”的19.1个月，而对照组仅为5.5个月，足足延长了1年以上的时间。因此，这种治疗模式如果可以应用到乳腺癌患者中，那么对于铂类敏感、携带BRCA突变的晚期乳腺癌患者而言，其生存改善也许会是巨大的。 PARP(poly (ADP-ribose) polymerase)被称为多聚(ADP-核糖)聚合酶，是一种DNA修复酶，主要负责DNA单链断裂后的修复。药物抑制PARP后可导致基因组中出现大量DNA单链断裂。而在DNA修复时，未修复的DNA单链断裂转变为双链断裂，这是同源重组修复过程中所需要的。因此，PARP抑制剂对于同源重组修复缺陷的细胞具有选择性毒性，这两种有害性功能缺失（一种是突变所致，一种是药物所致）也被认为具有“协同致死作用”。与PARP抑制剂敏感性相关的最常见DNA损伤应答基因突变是BRCA1及BRCA2。因此，PARP抑制剂被推荐用于BRCA突变的患者。除BRCA突变外，与DNA损伤应答网络相关的其他基因突变也会提示PARP抑制剂治疗有效。 最近，耶鲁癌症中心精准医学治疗组[3]在2例多药耐药的患者中进行基因检测，发现了ATM基因突变，该基因突变提示奥拉帕尼治疗可能有效。2例患者在接受奥拉帕尼后1例疗效稳定，并超过了6个月，而另1例患者在8周后确定为进展。稳定的患者是前列腺癌，进展的患者是高级别肉瘤。这也提示我们，在强调“精准医学”的医疗模式下，不要轻易放弃基因检测，寻找治疗靶点的机会。 参考文献： [1]Robson M, Im SA, Senkus E, Xu B, Domchek SM, Masuda N, Delaloge S, Li W, Tung N, Armstrong A, Wu W, Goessl C, Runswick S, Conte P: Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. The New England […]
阿斯利康1月12日宣布，FDA批准了Lynparza（olaparib）的新适应症，用于治疗携带BRCA突变的HER2-转移性乳腺癌。这是PARP抑制剂首次获批用于治疗乳腺癌。 FDA批准了第一款治疗因特定遗传性基因突变引发的乳腺癌的药物 FDA同时批准了Lynparza的伴随诊断检测——BRAC Analysis CDx，包括检测乳腺癌患者血液样本中的BRCA突变，用于筛选适合采用Lynparza治疗的患者。该产品来自Myriad Genetic Laboratories，Inc.。 “这类药物已被用于治疗BRCA突变的晚期卵巢癌，现在已经显示出治疗某些类型的BRCA突变的乳腺癌的功效，”FDA肿瘤卓越中心主任、FDA药物评估、血液和肿瘤产品研究中心办公室主任Richard Pazdur博士说：“这项批准证明了目前开发针对癌症潜在遗传原因的药物的范例，这通常跨越多种癌症类型。”这也意味着Lynparza是精准肿瘤新药开发的典型。 乳腺癌是美国最常见的癌症形式。美国国立卫生研究院（NCI）估计，今年约有252,710名妇女被诊断为乳腺癌，其中40,610人将死于此病。大约20-25％的遗传性乳腺癌患者和5-10％的任何类型的乳腺癌患者都有BRCA突变。 华赛获奖作品：患乳腺癌的尼兰 BRCA基因参与修复受损的DNA，防止肿瘤发展。然而，这些基因的突变可能导致包括腺癌在内的某些癌症。这些患者需要一款针对性的药物。 作为一款PARP（多聚ADP-核糖聚合酶）抑制剂，Lynparza可以进一步阻断参与修复受损DNA的PARP酶，使具有受损BRCA基因的癌细胞内的DNA突变积重难返，从而导致细胞死亡，减缓或阻止肿瘤生长。 2014年，Lynparza首次被FDA批准用于治疗某些卵巢癌患者，现在被指定用于治疗生殖系乳腺癌易感基因（BRCA）突变的人表皮生长因子受体2（HER2）阴性转移性乳腺癌。 2017年7月17日，FDA又批准用于铂类药物治疗产生应答后疾病复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌患者的二线维持治疗。 2017年10月18日，阿斯利康/默沙东联合宣布，向FDA提交了Lynparza用于接受过化疗的携带种系BRCA突变、HER2-转移性乳腺癌的上市申请（sNDA）并授予优先审评资格。 2017年12月1日，Olaparib在中国递交的上市申请正式获得CDE承办受理，距离其首次获得FDA批准上市刚好过去3年的时间。 Lynparza用于治疗乳腺癌的安全性和有效性在包含302位HER2阴性、伴有生殖系BRCA突变的转移性乳腺癌患者的随机临床试验中得到证实。该试验测量了治疗后肿瘤无进展生存期（PFS）。服用Lynparza组患者的中位PFS为7个月，而化疗组患者的中位PFS为4.2个月。 奥拉帕尼包装图片 Lynparza常见的副作用包括低水平的红细胞（贫血），低水平的某些白细胞（嗜中性粒细胞减少症，白细胞减少症），恶心，疲劳，呕吐，感冒（鼻咽炎），呼吸道感染，流感，腹泻，关节疼痛（关节痛/肌痛），异常味觉（味觉障碍），头痛，消化不良（消化不良），食欲下降，便秘和炎症以及口腔溃疡（口腔炎）。严重副作用包括某些血液或骨髓癌（骨髓增生异常综合征/急性骨髓性白血病）的发展和肺部炎症（肺炎）。 Lynparza会对发育中的胎儿造成伤害;应该告知女性对胎儿的潜在风险，并采取有效的避孕措施。服用Lynparza的女性不应该哺乳，因为这可能会对新生儿造成伤害。 目前全球共有3个PARP抑制剂获批上市，除了Lynparza之外，还包括ClovisOncology公司的Rubraca（rucaparib）、Tesaro公司的Zejula（niraparib），目前都局限在卵巢癌的适应症上。
现代社会，有一种肿瘤发病率最高，不是肺癌，也不是肠癌，而是——懒癌！很多人都是拖延症晚期！ 反应在肿瘤治疗的过程中，就是部分病友思虑过重，瞻前顾后；以及对主管医生不信任，看病像逛商城，货比三家。但是，肿瘤治疗的诸多环节是存在最佳时间窗的，“过了这村没有这个店“。比如，早中期患者术后的巩固治疗，在绝大多数时候，都鼓励在术后3个月内必须要启动了，否则就失去了意义。 近期，韩国的一项大型回顾性研究，甚至计算出了更精确的时间表。研究者入组了194名病理证实是局部晚期卵巢癌患者，均接受过术前的新辅助化疗，然后接受了手术治疗，术后在不同时间段内接受了术后的辅助化疗。 入组的患者均为局部晚期或者可转化的IV期患者，平均年龄为57岁，91.8%的患者都是浆液性卵巢癌患者，42.3%的患者在新辅助化疗后接受了根治性手术，化疗的方案主要是铂类为主的方案，最常见的是卡铂+紫杉醇，中位的化疗疗程数为8个疗程。 所有患者可以分成两组： 一组患者从新辅助化疗结束到辅助化疗开始（中间保留手术以及术后康复期）的时间，不超过7周； 另外一组从新辅助化疗结束到辅助化疗开始的时间，超过了7周。 两组在年龄、BMI、残余肿瘤大小、并发症情况以及化疗方案选择、中位的化疗疗程数等方面，均无统计学差异，结果两组的无疾病进展生存期和总生存期差异明显。后一组相比于前一组，总生存期缩短了2.03倍！ 之所以会有如此巨大的差异，或许和肿瘤本身的生长规律有关。在新辅助化疗和手术治疗结束的一段时间里，虽然不可见，但是体内依然残留一定数量的癌细胞。这部分癌细胞生长繁殖是需要一定时间的，在一定时间内，这部分癌细胞是不成气候的，还属于游兵散勇，还属于比较容易击溃的小股敌人。但过了一定的临界值，这部分残余的肿瘤已经长大了一定的势力，开始拉帮结派、甚至卷土重来了，这时候要对付它们，就比较困难了。 当然，病人在接受手术等治疗后，身体需要一定时间的恢复。我们也不提倡病人今天开刀，明天就放疗、化疗等巩固治疗加上去，毕竟这也是明显不明智的。身体虚弱的情况下，再加上放化疗，无疑是雪上加霜，对病人以及病情都是不利的。 这个研究的意义，就是告诉我们，假如病人的身体基本恢复，已经可以耐受后续治疗的时候，千万不要拖拖拉拉、犹豫不决。效率就是金钱，时间就是生命！ 参考文献： http://www.onclive.com/web-exclusives/time-between-neoadjuvant-and-adjuvant-chemo-impacts-os-in-ovarian-cancer
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