据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。乳腺癌大多预后良好，但是大约10%-20%的乳腺癌为三阴性乳腺癌，这类乳腺癌由于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体-2（HER-2）缺乏而得名，三阴性乳腺癌是最具侵袭性和致命性的乳腺癌，更容易扩散转移，易复发，而且由于缺少治疗靶点，治疗药物有限，一直是乳腺癌治疗的难点。 2021年11月3日，来自乔治华盛顿大学等机构的科学家们在《NATURE》在线发表了一篇论文：DDR1激酶是阻止免疫细胞靠近肿瘤的关键蛋白；抑制DDR1的表达可以降低TME中的免疫抑制作用，有望成为肿瘤免疫治疗的新靶标。  突破！ DDR1将成为TNBC新靶点 盘状结构域受体 1 (DDR1)，是一种具有酪氨酸激酶活性的胶原受体，通过促进胶原纤维排列来激发免疫排斥。在肿瘤模型中，消融DDR1可以促进 T 细胞的肿瘤内渗透并抑制TNBC 小鼠模型中的肿瘤生长。 研究人员在多个临床前TNBC小鼠模型中敲除了DDR1基因的影响，结果表明敲除DDR1基因的表达可以促进肿瘤内T细胞的浸润，并能抑制肿瘤的生长。从机制上来讲，DDR1胞外结构域可以增强ECM中胶原蛋白的结合，使胶原纤维致密排列，阻碍了免疫细胞对肿瘤的浸润。保护身体免受未来肿瘤的侵害。 DDR1抗体可以抑制肿瘤的生长 基于这个新靶点的新机制，论文的共同作者安志强教授开发了一种靶向DDR1的中和抗体，可破坏ECM中胶原纤维的排列，提高免疫浸润并抑制肿瘤细胞的生长。很可能将为三阴性乳腺癌带来新的治疗途径。据可靠消息，该项研究专利已授权给生物技术公司Parthenon Therapeutics；并且已经获得了6500万美元的A轮融资，由辉瑞等共同领投。 实际上，国内也有多个医学团队正在进行DDR1小分子抑制剂的研究工作。 2013年中科院合肥物质科学研究院强磁场科学中心刘青松研究员课题组针对在多种癌症中表现异常的激酶DDR1合作开发了一种新型抑制剂DDR1-IN-1，并应用高通量筛选技术和组合药学的方法发现该抑制剂和另一种激酶抑制剂GSK2126458联合用药后，可显著增强其对结直肠癌细胞的杀伤能力。同年丁克教授团队在JMC公开报道了全球首个DDR1选择性抑制剂7rh，合作研究并在MCT等杂志报道了DDR1抑制剂在纤维化、胰腺癌中等适应症中的潜在治疗作用。 ☆ 总结与展望 ☆ 总的来说，这些研究都发现了一种新的免疫抑制机制，提出了通过重新配置肿瘤ECM来解除免疫抑制的可行路径，并揭示DDR1可作为肿瘤免疫治疗的新的潜在靶点。期待我国在DDR1领域的进一步研究突破，也希望DDR1小分子抑制剂能够早日应用于临床，挽救更多乳腺癌患者。 参考资料 https://www.nature.com/articles/s41586-021-04057-  

从1998年以来，西安交通大学第一附属医院王健生教授就跟团队一直在基层做健康宣讲、义诊。经过王健生医生触诊的乳房，不下10万对。                                      乳腺癌是目前我国女性中发病率最高的癌症。越来越多的人开始关注乳腺癌筛查，就是为了早发现乳腺癌。                                      查过十万乳房后，王健生医生有着这样的健康忠告：                                      健康乳房像蒸好的馒头               […]

乳腺癌治疗的第5年是一个关键节点。如果完全缓解（体内检测不到肿瘤细胞）持续时间超过5年，通常就认为“乳腺癌被治愈”了，随访复查的频率也会减少。 一般来说，治疗后的头2年是每4-6个月复查1次，后3年是每6个月查1次。如果5年都“没事”(完全缓解)，以后就改成每年复查1次。   但要提醒大家的是，癌细胞真的很狡猾。就算乳腺癌经过治疗，到了完全缓解这一步，也有复发的风险。而且复发出现的时间点，可能比你想象的要漫长。   图片来源：123RF 比如今天要讲的这篇，发表在美国《国家癌症研究所杂志》（Journal of the National Cancer Institute）上的研究就发现： 乳腺癌患者在治疗后30多年，仍有复发风险；尤其是腋窝淋巴结转移数量较多、肿瘤体积大和ER（雌激素受体）阳性的乳腺癌患者，更容易出现复发。  研究人员追踪了20315名丹麦女性，平均年龄55岁，她们都是在1987-2004年间确诊了1期或2期乳腺癌、并接受了手术治疗，而且治疗后完全缓解时间都在10年以上。 在这个研究中，乳腺癌复发是指完全缓解10年以后发生的任何局部、区域或远处乳腺癌复发。  根据肿瘤大小，研究人员将她们分为T1期（肿瘤直径≤20 mm）和T2期（20 mm＜肿瘤直径＜50 mm）两组。同时，根据淋巴结转移数量，又分为N0（无淋巴结转移）、N1-3（1-3个淋巴结转移）和N4-9（4-9个淋巴结转移）三组。    图片来源：123RF 在平均长达7年的随访期间，这2万多人中共有2595人发生了乳腺癌复发。  调整其它因素影响后，研究发现完全缓解的乳腺癌患者仍有较高的复发风险。  在治疗后的第10年、第15年、第20年和第22年，乳腺癌复发的累积发生率分别是8.5%、12.5%、15.2%和16.6%。 在治疗后的第10-25年间，T1期（肿瘤直径≤20 mm）的患者乳腺癌复发的累积发生率为14.4%；T2期（20 mm＜肿瘤直径＜50 mm）的乳腺癌复发累积发生率为15.5%。  同时，随着确诊时淋巴结转移数量的增加，这个累积发生率还会升高。T1N0是12.7%，而T2N4-9就升高到了24.6%。  此外，研究人员还发现，年轻、ER阳性和接受保乳手术治疗的患者，乳腺癌复发的累积发生率更高。而ER阴性和接受化疗的患者，乳腺癌复发的累积发生率较低。    图片来源：123RF 研究最后指出，大约50%的早期乳腺癌患者，在治疗后的至少10年内可以保持完全缓解，但时间长了以后，她们仍面临着较高的复发风险。 随着全球乳腺癌患者的增加，还有早期筛查和治疗方法的进步，越来越多的乳腺癌患者在治疗后实现了完全缓解。如果能早点了解乳腺癌的复发风险，及时采取预防性措施，会给她们的生存和生活质量带来积极影响。 “腋窝淋巴结转移数量较多、肿瘤体积大和ER阳性的乳腺癌患者，可能需要延长随访复查时间、进行更积极的治疗或新的治疗方法，”这篇研究第一作者、丹麦奥胡斯大学（Aarhus University）流行病学的Rikke Nørgaard Pedersen博士指出，“考虑到乳腺癌长期生存者的累积复发率不断增加，我们还需要一种新的模式，对乳腺癌患者进行更长时间的随访。”    参考资料 [1] Rikke Nørgaard Pedersen, et al.,(2021). The Incidence of Breast Cancer Recurrence 10-32 Years after […]

“乳腺癌新药”曲拉西尼为何会以其它适应症首批上市？原研公司对该品种进行了哪些开发？这种类型的“FIC”对国内新药开发有何指导意义？ 乳腺癌，为女性第一大癌，治疗手段及药物已初具体系；CDK4/6抑制剂凭借显著的临床疗效，斩获巨额市场，帕博西尼已是年销＞50亿美元的品种。然而，就在品种同质化相对集中上市的同时，全球第4个上市的CDK4/6抑制剂曲拉西尼，首次获批上市的临床适应症却不是乳腺癌，而是一种骨髓保护……那么，该品种为何会以该适应症首批上市？原研公司对该品种进行了哪些开发？这种类型的“FIC”对国内新药开发有何指导意义？请看本稿件。   1 曲拉西尼及同类药物简介 曲拉西尼（Trilaciclib），开发公司为G1 Therapeutics，是全球上市的第4个CDK4/6抑制剂，同靶点的前3个上市品种的获批适应症均相关于女性第一大癌——乳腺癌，而曲拉西尼获批上市的首个适应症为“小细胞肺癌患者在接受某些类型化疗时出现的骨髓抑制”，即为一种骨髓保护剂。PS：前三个品种分别为帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼；且从结构来看，4个药物的结构非常相近。 图1.1 已上市的4个CDK抑制剂的化学结构 2 药物开发&理论基础 起初，曲拉西尼这个化合物来自北卡大学，经许可由G1 Therapeutic公司开发，化合物专利的申请时间为2011年。而此时，首个CDK4/6抑制剂帕博西尼的化合物专利申请时间已经过去了8年，但尚未有同类药物获批上市。   在早期非临床试验阶段，开发公司G1 Therapeutics解决了与作用机制相关的理论问题，开发的药物曲拉西尼旨在减轻化疗药物对骨髓的抑制，但如果肿瘤细胞增殖被暂时阻滞，它可以防止针对活跃分裂的肿瘤细胞的化疗作用。同时，药理学数据表明，CDK4/6抑制介导的细胞周期停滞依赖于Rb，即Trilaciclib对缺乏Rb信号通路的细胞增殖没有影响。   Trilaciclib预期的药理学目标是通过抑制CDK4/6诱导造血干细胞和祖细胞（HSPC）G1周期停滞。G1中的短暂细胞周期停滞会阻止过渡到S期和继续进行有丝分裂，当CDK4/6抑制剂被去除时，可恢复。CDK4和CDK6通过磷酸化抑制视网膜母细胞瘤肿瘤抑制蛋白（Rb）的活性来激活细胞周期进程。活性Rb（未磷酸化）进而通过阻止E2F家族转录因子阻止细胞周期进程，那么阻止CDK4/6介导的Rb失活，可以使细胞保持在Rb介导的细胞周期停滞阶段。以这种方式，活化Rb对于药物诱导的细胞周期停滞是必不可少的，因此预期的药理作用需要功能性Rb蛋白。 图2.1 CDK4/6信号通路（图片源：FDA官网） 3 获批适应症的来由 由上述研究进一步联系，获批的适应症仅限于SCLC患者，是因为一些药理学研究和已发表的研究表明SCLC缺乏Rb介导的细胞信号传导。   在各种体外和体内模型中，Trilaciclib对SCLC肿瘤细胞的细胞增殖没有直接影响，并且药理用途需要针对SCLC肿瘤细胞的基因毒性化疗药物。对骨髓细胞谱系的过度药理学作用也证实了预期的药理学活性，并且骨髓细胞对Trilaciclib介导的阻滞最敏感，这构成了毒理学研究中的剂量限制性毒性（例如贫血、血小板减少症、免疫抑制）。   在指定的小细胞肺癌群体中，SCLC肿瘤缺乏功能性Rb；Trilaciclib不会有效地直接阻止SCLC肿瘤细胞的细胞周期进程，因为CDK4/6抑制不能磷酸化和灭活Rb（因为不存在Rb介导的细胞周期信号传导）。同样，由于Trilaciclib不具有直接的肿瘤抑制作用，因此需要在指定的SCLC人群中使用细胞毒性化疗药物。Trilaciclib确实正在作为各种肿瘤中的直接作用化学治疗剂进行研究，但其在指定人群中的作用是拮抗细胞毒性化学治疗剂的有害骨髓抑制作用。   图3.1 曲拉西尼对不同细胞周期及细胞系的作用 另Trilaciclib介导的细胞周期停滞在Rb+tHS68细胞和多种Rb缺陷细胞系中进行了体外评估，并进一步证实Trilaciclib在Rb+而非Rb-细胞系中引起细胞周期阻滞。 图3.2 Trilaciclib在Rb+/Rb-细胞系中对细胞周期阻滞的作用结果 再如下图所示，在一些细胞系中，通过曲拉西尼的预处理，DNA损伤/细胞毒性与各种DNA损伤或抗有丝分裂化合物呈剂量依赖性关系。 图3.3 曲拉西尼依赖Rb的细胞周期阻滞   同时，Trilaciclib还显示出HSPC细胞和骨细胞（小鼠）诱导的细胞周期阻滞，这也进一步支持了其针对化疗诱导的血细胞的骨髓保护作用，数据如下图所示。 图3.4  HSPC & 血细胞中Trilaciclib诱导的细胞周期阻滞   进一步，通过Rb阳性和阴性细胞系的对比实验，结果显示，在Rb-的SHP77细胞系和H345细胞系中，曲拉西尼不会抑制由顺铂/依托泊苷诱导的细胞毒；曲拉西尼也不会阻滞Rb-的小细胞肺癌荷瘤小鼠NCI-H69细胞系的肿瘤细胞生长，反之则会产生阻滞效果。 图3.5  Trilaciclib对小鼠Rb+肿瘤细胞和HSPC的影响 4 获批适应症的临床开展进程 通过上述非临床试验，可以推断，曲拉西尼在开发的过程中，当确定靶标活性后，逐渐将适应症转移到特定的小细胞肺癌患者骨髓保护的方向。而进一步查询其临床试验的开展时间，最早可追溯到2015年的两个试验，题目分别为“Trilaciclib (G1T28), a CDK 4/6 Inhibitor, in Combination […]

据2020全球最新癌症统计数据，2020年新发乳腺癌达226万例，首次超过肺癌成为全球第一大癌症。在乳腺癌患者中，约有70％的患者体内雌激素受体或孕激素受体表现为阳性，20％-30％的患者表皮生长因子受体2表现为阳性，但有部分乳腺癌患者体内的三种受体均表现为阳性，这种情况，我们称之为：三阴乳腺癌患者。 三阴乳腺癌的发病率一般比较低，只占所有乳腺癌患者的15％左右，但是因为其预后差、死亡率高，5年生存率不到85%，所以让很多人产生惶恐。也因此，三阴乳腺癌是当今科学家们研究的重点。除了传统的化疗以外，一些关键信号通路的靶向药已有获批，首当其冲的就是HRD以及PARP抑制剂。 HRD以及PARP抑制剂 HRR是正常细胞修复 DNA双链断裂损伤 (DSB) 的重要途径，HRR突变与卵巢癌以及乳腺癌等妇科肿瘤的发病密切关联。HRR相关通路突变可导致同源重组缺陷（HRD），不能正常修复 DNA双链断裂。在三阴乳腺癌中发生引起HRD的常见突变包括BRCA1/2的生殖系或体细胞突变、PALB2的生殖系突变以及BRCA1和RAD51的启动子甲基化。约10%的患者发生生殖系BRCA1/2突变，是DNA靶向细胞毒性药物（如铂类药物）和PARP抑制剂敏感性的重要生物标志物。 三阴性乳腺癌(TNBC)相关的关键致癌信号通路 PARP抑制剂：奥拉帕利和Talazoparib PARP抑制剂奥拉帕利和talazoparib分别根据III期OlympiAD和EMBRACA试验的结果获得FDA和EMA批准，用于治疗生殖系BRCA1/2突变的HER2-转移性乳腺癌患者。  01 奥 拉 帕 利 2018年奥拉帕利成为首个被FDA批准用于BRCA基因突变的HER-2阴性乳腺癌。这项批准的基础数据来自OlympiAD III期试验，已于2017年6月发表在《新英格兰医学杂志》上。 OlympiAD研究是一项国际随机多中心的III期临床研究，评价口服PARP抑制剂奥拉帕利片剂与医生选择的标准化疗方案在具有BRCA1/2突变的Her-2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效和耐受性。研究纳入302例胚系BRCA 1/2突变的Her-2阴性晚期乳腺癌患者，患者既往接受≤2线的化疗，既往化疗必须包括蒽环和紫杉类，如患者在辅助/新辅助化疗期间曾接受铂类药物。 试验结果表明，与化疗组相比，奥拉帕利显著延长了患者的PFS（无进展生存期），将疾病进展或死亡风险降低了42％（HR 0.58; 95％CI 0.43-0.80; P = 0.0009，中位PFS：7.0 vs 4.2个月）。 存在可测量病灶的患者服用奥利帕利（n = 167），客观缓解率（ORR）达到了52％（95％CI 44-60），而化疗组（n=66）的ORR仅为23％（95％CI 13-35）。此外，奥拉帕利组患者的完全缓解率为7.8％，而化疗组仅为1.5％。 奥拉帕利相比化疗已有了显著的优势，目前已在中国大陆上市。 除此之外，在2021 ASCO大会上，还报道了一项奥拉帕利进军胚系BRCA（gBRCA）突变HER2-的早期乳腺癌患者的重磅研究。 OlympiA 研究是一项多中心、随机、安慰剂对照试验，共招募了 1836 例携带种系BRCA突变的HER2 阴性乳腺癌患者，他们以 1:1 的比例随机接受每天两次 300 mg 口服奥拉帕利（n = 921）为期 1 年或安慰剂治疗（n = 915）。此外，患者需要接受早期（II-III 期）乳腺癌的治疗，并完成手术和化疗，无论是否接受放疗。纳入标准还要求患者具有疾病高复发风险，而那些先前接受过 PARP 抑制剂治疗的人没有资格参加。 […]

半年前张女士确诊了乳腺癌，经过手术和几个周期的化疗之后一直在家修养。最近突发高热不退、寒战，以为是病情恶化，胆战心惊！经检查之后才知道竟是手臂上埋置的PICC感染所致！ 像张女士这样的患者并不少见！外周置入中心静脉导管 （PICC）技术避免了肿瘤化疗患者因长期输液或化疗药物造成的局部组织肿胀、坏死，提供了一条便利的无痛治疗途径，减少反复穿刺给患者造成的痛苦, 保证了治疗的顺利进行。但也有很多患者因出现各种并发症，导致计划外拔管，影响了 PICC 的正常留置和应用，增加患者痛苦及经济负担！ 那么，对于肿瘤患者而言，化疗结束后 PICC 是拔除好，还是留置一段时间再拔除？这篇文章我们就聊一下PICC 的拔管时机，希望能给大家一些借鉴。 PICC留置时间及拔管指征 我国《静脉治疗护理技术操作规范》规定：PICC留置时间不宜超过1年，肿瘤患者一般留置PICC时间为3-6个月，完成治疗后给予拔管[1]。 PICC拔管有计划拔管及非计划拔管 01 计划拔管 当患者治疗结束不再需要导管进行静脉治疗时，医生会开具拔管医嘱，拔管前签署拔管知情同意书，充分与患者沟通拔管可能出现的各种并发症及处理措施，患者充分理解并同意后再操作拔管。 02 非计划拔管 是指PICC留置期间出现了如导管相关感染、血栓形成、严重的皮肤过敏等无法处理的并发症，不得不提前拔出导管；或由于各种原因患者主动要求提前拔管。 非计划拔管的指征 堵管 当患者在化疗时发现液体无法输入或滴速变慢时，一定要及时通知护士，护士可能会试着抽一下回血，如抽不到回血，则表示管路可能已经堵塞。 PICC堵管分为血凝性和非血凝性 大多文献报道，血凝性堵管可以利用负压抽吸使导管再通，如果再通失败，考虑拔管。 非血凝性堵管即黏稠性药物如脂肪乳、氨基酸等药物，贴在导管壁，导致导管堵塞；还有药物之间配伍禁忌形成不溶性的结晶堵塞导管。有文献报道可以使用溶解剂使导管再通，如果再通失败只能拔管。 导管相关的血流感染 留置导管的患者如果出现发热、寒战或穿刺点处红肿、化脓等情况，则有可能是发生了导管相关的血流感染。 此时，医生会让患者进行血培养，如结果显示：导管血与外周血培养出同一种细菌；导管血报警时间早于外周血2小时，导管血大于外周血的细菌菌落数3倍以上，明确诊断为导管相关血流感染，或者患者使用导管输液出现寒战连续3次，排除其他因素，考虑可疑导管细菌定植，立即拔管[2]。 严重的皮肤问题 PICC 过敏性皮炎以敷贴或胶布固定部位的皮肤发生瘙痒、皮疹或水疱为标准，分为三度[3]: 轻度表现为红斑、散在丘疹，轻度瘙痒； 中度出现瘙痒加重，有水泡，但无皮肤破损； 重度可出现大疮、糜烂、渗出、皮肤破溃等，少数严重患者可出现发热、畏寒、恶心、头痛等全身症状。 当患者出现重度的皮肤问题，且通过更换敷贴、消毒等操作后，情况并未好转时，考虑拔管。 静脉血栓形成 浅静脉贵要静脉血栓形成后，肿胀疼痛症状较轻或无临床症状，可以拔管。 若深静脉如肱静脉、腋静脉、锁骨下静脉血栓形成，不宜拔管，应使用抗凝剂低分子肝素5000U皮下注射，每12小时1次，10-14天复查超声后酌情拔管。 导管脱出 当导管不慎脱出＞5厘米时，或导管尖端位置在上腔静脉口或已不再上腔静脉内，输注刺激性强的药物会存在风险，建议立即拔管。 参考文献 1、孙迪，王俐稔，曹艳佩．PICC非计划拔管危险因素分析及预防性干预对策．实用临床医药杂志，2017，21:135-136． 2、王丹凤，赵林，等. 恶性肿瘤患者 PICC 置管后异常拔管的原因分析及护理. 齐鲁护理杂志，2014，20（23）. 3、徐翠花，孙雪岩，徐立芳．PICC 导管相关皮肤过敏护理研究进展．齐鲁护理杂志，2011，17: 47-48．

尽管近年来乳腺癌治疗已取得了非凡的进步，但转移性三阴乳腺癌（TNBC）仍有着极差的预后。近日，美国克利夫兰诊所的研究人员正式启动了一项最新的疫苗研究，目的是最终能为健康女性预防三阴性乳腺癌这种极具侵袭性和致命性的癌症。如果能够成功，将造福所有女性，从此终结三阴乳癌的噩梦！ 美国百年诊所正式启动 I 期试验 该 I 期试验旨在确定早期三阴性乳腺癌患者的疫苗最大耐受剂量，并表征和优化身体的免疫反应。美国食品和药物管理局最近批准了该疫苗的一项研究性新药申请，这允许克利夫兰诊所和合作伙伴 Anixa Biosciences, Inc.（ANIX：纳斯达克）开始这项研究。 这项新研究是基于此前Tuohy领导的一项临床前研究，该研究表明，激活靶向α-乳清蛋白的免疫系统在预防小鼠乳腺肿瘤方面是安全有效的。研究还发现，单次疫苗接种就可以防止小鼠模型发生乳腺肿瘤，同时还能抑制已经存在的乳腺肿瘤生长。该研究最初发表在《Nature Medicine》上，研究部分资金来自过去12年里超过2万人的慈善捐赠。 “我们希望这项研究将导致更先进的试验，以确定疫苗对这种高度侵袭性乳腺癌的有效性，”克利夫兰诊所 Taussig 癌症研究所的医学博士、该研究的首席研究员G. Thomas Budd说。“从长远来看，我们希望这可以成为一种真正的预防性疫苗，可以用于健康女性，以防止她们患上三阴性乳腺癌，而我们对这种乳腺癌的治疗效果最差。” G. Thomas Budd，医学博士 “这种疫苗方法代表了一种控制乳腺癌的潜在新方法，”该疫苗的主要发明者和克利夫兰诊所勒纳研究所的工作人员免疫学家Vincent Tuohy 博士说；“这项研究的长期目标是确定这种疫苗是否可以在乳腺癌发生之前预防它，尤其是在高危女性中占主导地位的更具侵袭性的这种疾病。” Vincent Tuohy，博士 该研究性疫苗针对的是一种乳腺特异性泌乳蛋白 α-乳清蛋白，该蛋白在正常、老化的组织中不再存在于泌乳后，但存在于大多数三阴性乳腺癌中。激活针对这种“退休”蛋白质的免疫系统可提供针对表达α-乳清蛋白的新兴乳腺肿瘤的先发制人的免疫保护。该疫苗还含有一种佐剂，可激活先天免疫反应，使免疫系统对新出现的肿瘤产生反应，以防止它们生长。 研究人员预计，随后的试验将涉及具有患乳腺癌高风险的健康、无癌症女性，这些女性已决定自愿接受双侧乳房切除术以降低风险。通常，这些女性携带BRCA1或BRCA2基因突变，因此有患三阴性乳腺癌的风险，或者有患任何形式乳腺癌的高家族风险。 “这种疫苗策略有可能应用于其他肿瘤类型，”Tuohy 博士补充道。“我们的转化研究计划侧重于开发疫苗，以预防我们因年龄增长而面临的疾病，如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌。如果成功，这些疫苗有可能改变我们控制成人发病的癌症的方式，并以类似于儿童疫苗接种计划产生的影响的方式延长预期寿命。” 参考资料： https://newsroom.clevelandclinic.org/2021/10/26/cleveland-clinic-launches-first-of-its-kind-preventive-breast-cancer-vaccine-study/ 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。  

诺贝尔奖作为科学界的最高荣誉，已经走过了一个多世纪的漫长历程。在肿瘤治疗史上，也有一些诺奖级疗法。其中CTLA-4和PD-1的发现者就获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖，如今免疫治疗治疗已经成为肿瘤治疗中大热的疗法。很少有人知道的是，20年前的2001年，诺贝尔生理学或医学奖颁发给了发现细胞周期的关键调控因子CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）的三位科学家，而这一发现，也敲开了肿瘤治疗的另一扇门，今天我们就聊聊生命密码——CDK。 破解生命密码 斩获诺贝尔奖 2001年诺贝尔生理学或医学奖共同授予Leland H. Hartwell ， Tim Hunt和Paul M. Nurse ，以表彰他们对细胞周期关键调控因子的发现。 在人体内，大部分细胞都在无时无刻地通过分裂的方式繁殖下一代，一个细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程被称为细胞周期。CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员，在细胞周期调节中起着至关重要的作用。细胞周期是涉及细胞生长，DNA合成和有丝分裂以产生两个子细胞的过程。 破坏该周期的控制可能导致疾病，例如癌症。Hartwell发现了控制细胞周期的基因，例如“启动”，Nurse确定了关键的调节剂之一CDK，Hunt发现了调节CDK的蛋白质。 打破乳癌治疗瓶颈 三大CDK4/6i助力晚期乳癌生存期翻倍 HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌最常见类型，约占所有乳腺癌中的70%。目前，CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-乳腺癌显著延长生存期2倍左右，是乳腺癌领域的新贵产品。继2015年首个CDK4/6抑制剂Palbociclib在美国获批上市以来目前，FDA已经批准3款CDK4/6抑制剂Palbociclib，ribociclib和abemaciclib用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌。 01 palbociclib 2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准palbociclib上市。在关键的PALOMA-2研究中，palbociclib联合来曲唑VS来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位无进展生存期（mPFS）分别为24.8个月和14.5个月（HR=0.58 ，95％CI，0.46-0.72，p <0.001）。同样，PALOMA-3研究表明，palbociclib联合氟维司群VS氟维司群在接受一个或多个以前治疗方案中进展的患者中，mPFS分别为 9.2个月和3.8个月，（HR= 0.42 ，95％CI 0.32-0.56，p <0.001）。 目前,FDA已经批准四个适应症： 2018年7月31日，哌柏西利正式获得中国国家药品监督管理局批准，与芳香化酶抑制剂联合用于绝经后HR+、HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。 02 Ribociclib 2017年，基于MONALEESA-2研究的中期分析结果，ribociclib被FDA和EMA批准。在这项随机、安慰剂对照的III期临床试验（n = 668）的第二次中期分析，比较了Ribociclib联合来曲唑VS来曲唑治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，两组mPFS分别为25.3个月 vs 16个月（HR =0.57 ，95％CI 0.46-0.70，p <0.001）。在MONALEESA-3研究的基础上，2018年ribociclib适应症扩大到与氟维司群的联合应用。这项研究表明，将ribociclib加入氟维司群治疗可使mPFS从12.8个月提高到20.5个月（HR= 0.60， 95％CI 0.48-0.73，p <0.001），并延长了中位总生存期（40.0个月vs未达到）。然而，HR =0.72 ，95％CI 0.57-0.92，p = 0.005。 FDA批准的ribociclib有两种规格，分别为ribociclib单药和ribociclib与来曲唑的联合包装，适应症如下，但该药物尚未在中国上市。 03 Abemaciclib FDA在2017年批准的第三种CDK4 / 6抑制剂Abemaciclib上市。在MONARCH-3研究中，abemaciclib与安慰剂相比增加了mPFS（14.7个月vs未达到，HR 0.54 ，一线试验中与阿那曲唑或来曲唑联用的95％CI […]

坚果，包括树坚果（如核桃、杏仁、榛子、松子）和种子（如花生、葵花子、南瓜子）等，富含多种对人体有益的物质，经常食用对健康有益。   之前已有研究发现，适量吃核桃等坚果，与心血管疾病发病和死亡风险降低，以及全因死亡风险降低、预期寿命延长有关。对于乳腺癌患者而言，食用坚果还与总生存期和无进展生存期延长相关。   近日，一项发表于美国营养学会旗下《营养学杂志》（The Journal of Nutrition）的研究为常吃坚果有益健康添加了新证据。研究结果显示，食用美洲山核桃（碧根果）8周，与心血管疾病（CVD）高风险人群的胆固醇和甘油三酯水平降低相关。   图片来源：药明康德内容团队制作   在这项为期8周的随机对照试验中，研究人员共纳入了52名年龄在30-75岁之间的参与者。所有参与者均为心血管疾病高危人群，有着久坐不动的生活方式，体重指数（BMI）≥28 kg/m2或患有高胆固醇血症。   研究开始后，参与者被随机分为3组： 山核桃添加组，在日常饮食中每天添加68 g山核桃； 山核桃替换组，每天食用68 g山核桃替换饮食中等热量的食物； 对照组，日常饮食则不包含山核桃。 在研究开始和结束时（8周后），研究人员分别测量了参与者空腹和餐后血脂相关指标的水平，包括总空腹胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和游离脂肪酸等。 调整年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟状态、体力活动、糖尿病、高血压、他汀类药物治疗等因素影响后，研究人员发现，相较于研究开始时，8周后山核桃添加组和山核桃替换组参与者，空腹和餐后血脂相关指标均有所改善。   ▲不同参与者空腹和餐后血脂相关指标变化；“-”表示降低，“+”表示升高（数据来源：参考资料[1]；制图：药明康德内容团队）   研究人员分析，食用山核桃与心血管疾病高危人群空腹和餐后血脂改善之间的关联，可能与多种机制有关。如山核桃等坚果中含有多种有益健康的营养素，包括不饱和脂肪酸、蛋白质、纤膳食维和其他生物活性成分（如植物甾醇和酚类化合物等），其中有一些成分可能有助于降低胆固醇水平。不过相关生物学机制尚未完全明确，仍需进一步的研究探索。   研究第一作者、乔治亚大学（University of Georgia）营养科学系Liana L Guarneiri博士表示：“每天食用山核桃，可以改善有心血管疾病风险的成年人的空腹和餐后血脂。之前有研究显示，吃山核桃对健康人的血脂有积极影响；我们的研究则进一步显示，食用山核桃是也能通过降低血脂水平来帮助有心血管疾病风险的人。”   根据《中国居民膳食指南（2016）》建议，推荐适量食用核桃等坚果，以作为日常饮食的有益补充，并建议每周最好食用50 g-70 g。   参考资料 [1] Liana L Guarneiri, et al.,(2021). Pecan-Enriched Diets Alter Cholesterol Profiles and Triglycerides in Adults at Risk for […]

国际四大医学期刊之一、英国《自然》旗下子刊《自然医学》于2021年11月8日在线发表了DAWNA-1研究的中期分析结果报告，首次对雌激素受体降解剂氟维司群±达尔西利治疗激素受体阳性晚期乳腺癌的有效性和安全性进行了比较。 达尔西利将疾病进展风险降低58% DAWNA-1研究是由国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授牵头的一项评价CDK4/6抑制剂达尔西利联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配达尔西利或安慰剂，每 28 天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 根据研究者分析结果，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比： 中位无进展生存时间：15.7个月vs 7.2个月（95%置信区间：11.1～未达终点、5.6～9.2个月） 进展或死亡风险：减少58%（风险比：0.42，95%置信区间：0.31～0.58，单侧P=0.00000002） 根据多因素比例风险回归模型亚组分析结果显示：无论其他影响因素如何，达尔西利＋氟维司群组与安慰剂＋氟维司群组相比，无进展生存时间都显著较长。 安全性数据显示，达尔西利+氟维司群最常见的3级或4级不良事件（AE）是中性粒细胞减少症（84.2%）和白细胞减少症（62.1%）。达尔西利+氟维司群组和安慰剂+氟维司群组的严重AE发生率分别为5.8%和6.7%。 总的来说，达尔西利与已经上市的哌柏西利和瑞博西利在作用机制、抑制率和用药方案上相似，达尔西利的毒性也与哌柏西利和瑞博西利的已知毒性特征相似。那么，能否说达尔西利可以替代目前已有的CDK4/6抑制剂呢？现在下结论还未时尚早，还要等待最终的大样本的OS随访结果以及达尔西利与其他CDK4/6i头对头的对比试验等等。 关于 达尔西利 近年来，乳腺癌治疗领域最大的进展无疑是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌中的应用。PALOMA-1研究率先证实了哌柏西利联合来曲唑治疗初治的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者的无进展生存期。哌柏西利也因此得到了FDA给予突破性治疗认定和优先审评项资格。到目前为止3款进口CDK4/6抑制剂已接连获FDA批准上市，刷新了晚期乳腺癌内分泌治疗的PFS记录。 恒瑞的达尔西利Dalpiciclib （SHR6390）是一种新型、高选择性、CDK4/6小分子抑制剂，是中国首个进入Ⅲ期临床研究的国产CDK4/6抑制剂。今年四月，达尔西利已被国家药监局药品审评中心纳入拟优先审评品种，将有望成为首个国产的CDK4/6抑制剂。此次DAWNA-1研究带来的好声音更是让中国原研在乳腺癌CDK4/6抑制剂领域占据了一席之地。   参考资料： Xu B, Zhang Q, Zhang P, et al. DAWNA-1 Study Consortium. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. Nat Med. 2021 Nov 4.

点击蓝字 关注我们 2021年国家医保谈判已于今日正式落下帷幕，根据7月30日国家医保局发布的《关于公示2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品及信息的公告》，共育58类抗肿瘤药物纳入2021版国家医保药品目录初审名单，其中乳腺癌相关的有7种：哌柏西利、阿贝西利、地舒单抗、帕妥珠单抗注射液、马来酸奈拉替尼、西达本胺和甲磺酸艾立布林。具体价格和最终结果还暂未公开，关注“汝爱一生”小编还会持续报道医保相关内容~敬请期待~~   两大CDK4/6i价格战即将拉开！ 哌柏西利vs阿贝西利 哌柏西利是国内首个获批的CDK4/6抑制剂，用于与芳香化酶抑制剂联用治疗激素受体阳性、HER2阴性的绝经后女性患者局部晚期或转移性乳腺癌初始内分泌治疗。 阿贝西利是国内第二款获批的CDK4/6抑制剂，适应症为与芳香化酶抑制剂联用作为激素受体（HR）阳性、HER2阴性局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌患者初始内分泌治疗，或与氟维司群联用治疗初始内分泌治疗失败疾病进展的晚期或转移性HR+，HER2-女性乳腺癌患者。 阿贝西利今年一上市，就不断的被与哌柏西利进行对比。在适应症方面比哌柏西利多了一个二线保底治疗方案；在价格方面，哌柏西利目前的价格是125mg：13667元（没有援助政策），每月所需13677元，阿贝西利目前的价格是150mg：7750元，每月所需31000元；疗效方面，在2020年SABCS大会上也有对比： PALOMA-2研究显示哌柏西利+来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8个月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)； MONARCH-3研究对比阿贝西利+非甾体AI vs非甾体 AI，mPFS 28.1个月VS 14.7个月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）； MONALEESA-2研究则显示瑞波西利+来曲唑 vs 来曲唑，mPFS为 25.3个月vs16.0个月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)； 总的来说，在一线治疗上CDK4/6i联合AI类药物可以使疾病进展或死亡时间翻倍，三款CDK4/6抑制剂疗效基本相当。在二线上阿贝西利联合氟维司群相比单药氟维司群治疗延长中位PFS 5.88个月。 此外，monarchE证实，阿贝西利是第一个也是唯一一个在高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者中证明能够改善IDFS的CDK4/6抑制剂。 这两款CDK4/6究竟谁能正式录入医保？期待最终结果。 骨保护抑制剂：地舒单抗   地舒单抗是一款RANKL抑制剂适用于在有实体瘤骨转移患者中骨骼相关事件的预防。在2020年医保谈判中，地舒单抗从原来的5298元/支，降至1060元/支，成功纳入乙类医保目录。今年，地舒单抗又主动申报再次调整价格，期待它的最终结果。 在晚期乳腺癌患者中, 骨转移的发生率高达65%～75%。因为发生率高，治愈率低，一旦发生骨转移，患者的5年生存率将会受到很大影响，生活质量也会随之下降，因此是大部分肿瘤患者都十分头疼的难题。在一项纳入2046名乳腺癌骨转移患者的Ⅲ期随机试验，直接比较了地舒单抗和唑来膦酸在延迟或预防SRE的差异。 结果显示：与唑来膦酸相比，地舒单抗降低骨相关事件风险18%；在首次和随后出现SREs的时间对比中，地舒单抗组也比唑来膦酸组降低了23%的风险。   标准一线治疗“双妥”好搭档：帕妥珠单抗   帕妥珠单抗于18年底在中国获批了首个适应症用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗； 又于19年底批准了第二个适应症联合曲妥珠单抗和多西他赛联用于尚未接受抗HER2治疗或化疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线标准治疗方案。 在2019年医保谈判中，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗一起列入国家乙类医保，曲妥珠价格为5500元/支，帕妥珠价格为4955元/支。在本次医保谈判中将新增帕妥珠单抗的第二个适应症，造福更多乳腺癌患者。 帕妥珠单抗一线治疗适应症的获批主要是基于CLEOPATRA临床研究和来自中国人群的PUFFIN研究两项研究结果。CLEOPATRA研究结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗联合多西他赛可以使HER2阳性晚期乳腺癌患者无进展生存期（PFS）延长到18.7个月，中位OS达到了57.1个月；PUFFIN研究中的PFS获益趋势和全球数据一致，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗将患者复发和死亡风险降低了31%。 接力曲妥珠单抗：马来酸奈拉替尼 奈拉替尼（Neratinib）于2020年4月28日在国内获批上市，适应症为既往接受曲妥珠单抗辅助治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗。 与乳癌其他HER2的小分子药物类似，奈拉替尼（Neratinib）是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。在一项ExteNET研究中，探索对于早期HER2阳性乳癌赫赛汀+化疗治疗后疾病控制的情况下，继续加用奈拉替尼的延长巩固治疗。 结果显示：与安慰剂相比，奈拉替尼2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%，具有统计学上的显著差异HR=0.67;P=0.0046。在2018年CSCO大会上，徐兵河教授报告了ExteNET临床研究中针对亚洲和中国患者的5年随访数据。疗效方面，与全球数据相比，奈拉替尼在亚洲和中国亚组中显示出5年无侵袭性疾病生存期（iDFS）相似的获益。亚洲组复发风险相对降低46%，中国亚组复发风险相对降低40%。   国药之光：西达本胺 西达本胺是我国自主研发的一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，用于联合内分泌疗法治疗ER+、HER2-、经既往内分泌治疗复发/转移的晚期乳腺癌患者。 一项随机、双盲、安慰剂对照的关键性III期ACE研究表明，西达本胺+依西美坦较依西美坦单药，可显著延长患者的无进展生存期3.6个月（7.4 […]

当代女性的压力有多大？（欢迎在留言区讨论） 社会给女性在不同角色中有不同的定位和相应的要求，这些都是她们压力的来源。但除此之外，恶性疾病在无形中也向她们伸出“魔爪”，再一次加重她们的负担。 本篇仅为女性追求美丽人生道路上的一盏照明灯 1 每年150万的硅胶隆胸女性面临什么样的危险？ 全世界每年有超过150万人接受硅胶乳房假体的植入手术。而根据《2017年医美行业白皮书》公布数据显示，中国每年有约40万人做了丰胸手术。 这种对较小乳房进行扩大的手术，通常采用假体填充和自身脂肪移植两种方式实现。硅胶具有较高的性价比和较低的感染率，已经被广泛用于慢性体内植入，而且通常被认为是安全的。 然而，所有的异物植入体内都会触发免疫反应，并产生相应并发症。甚至，有些类型的硅胶乳房假体被发现与间变性大细胞淋巴癌（一种罕见的免疫系统恶性肿瘤）有关。 麻省理工的材料科学家Robert Langer团队对市面上的硅胶乳房填充物进行了研究[1]，根据表面粗糙程度不同分为以下五种，粗糙程度从左至右依次增大。 动物研究结果表明，表面最光滑和最粗糙都会引起巨噬细胞活动增强。而粗糙的毛面假体更容易激活引起慢性炎症，也容易形成瘢痕组织，这也是最终可能导致癌症的原因。这个结果在癌症患者身上也得到了相似的验证。 除了隆胸，硅胶还常被用于隆鼻术，它是否具有相同的致癌风险还需进一步考证。但是，根据美国FDA的数据，假体植入体内会产生瘢痕组织和排异反应引起的包膜挛缩等并发症，建议大部分硅胶乳房假体需要在植入后的10年内取出。 研究人员还发现，平均粗糙度为4微米的新型假体似乎激活了可抑制组织炎性的T细胞，引起的炎症和异物反应最少。小编也期待更安全、更有效的假体植入物，让爱美无负担。 2 化妆没有错，有错的是不良商家 调查显示，当代的高校女性中有超过6成存在中度以上的容貌焦虑[2]。 最近，关于“长期使用劣质化妆品易诱发乳腺癌”的话题被很多人关注，也让很多女性非常担忧。 这主要与雌激素有关。雌激素对女性来说非常重要，是主要的女性荷尔蒙。正是雌激素的存在，才能使皮肤更好地保持水分、促进皮肤新陈代谢及血液循环，进而可以让皮肤柔嫩、细腻。 所以，某些化妆品、保健品商家会在他们的产品中加入过量的雌激素，短期内达到皱纹减少、皮肤细腻等状态好转的现象，以此诱导消费者购买这类产品。 但是，危险也潜藏在其中。因为，雌激素滥用会增加患乳腺癌的风险，也会增加乳腺癌患者转移复发的风险。大量关于乳腺癌发病机制的研究表明，雌激素的持续升高或持续外源性雌激素均可以使乳腺癌发生率明显增加，雌激素的刺激能促进乳腺细胞转化为雌激素受体阳性的乳腺肿瘤细胞。 化妆品中的雌激素有哪些？ 化妆品中添加双酚A、氯酚、二苯甲酮以及羟基本甲酸酯等内分泌干扰物被研究发现与生殖激素有关。 而且，这些化学物质混合物的含量即使很低，也与雌激素和黄体酮等激素变化有密切关系。 建议大家在购买化妆品时也要进行鉴别，尤其是乳腺癌患者，更不能随意使用化妆品，一定要排除生活中这些容易忽视的危险因素。 3 面对“生育”关，有时欢喜有时忧 生育，是女性独有的权利。在是否选择生孩子的问题上，她们拥有绝对的话语权。但无论如何选择，生育与健康的关系是每个人都应该了解的。 常听到“生孩子较晚和不生孩子的人容易得乳腺癌”这样的说法，是不是正确的？有没有依据呢？今年发表于《Breast Cancer Res》的一个研究为我们解答了这个问题[3]。 研究纳入了983名未患癌的女性，并对她们是否怀孕、怀孕年龄、生育次数、母乳喂养情况，以及乳腺上皮、基质、脂肪组织占比等进行了随访。 结果发现，怀孕、生育及哺乳对乳房组织有很大影响，尤其是基质占比。 经产妇比未生育女性乳腺中基质比例少，而上皮和脂肪占比较多； 首次生育年龄越大，乳腺上皮组织百分比越高、基质百分比约低； 生育次数越大，乳腺基质占比越低。 而乳房越致密，患乳腺癌风险越高。 小结 与生育过的女性相比，未生育的女性乳房密度更高，患癌风险也更高。 母乳喂养降低乳腺癌患病风险。 生孩子越多，乳腺基质含量越低，患癌风险越低。 以上结果的机制研究也被很多研究者关注，目前认为怀孕期间乳房组织的变化可能是对乳腺产生长期保护的主要原因之一。 写在最后 每个人都有追求美的权利，追求美的同时请学会鉴别优劣。 每个人都是自己人生的决策者，决策前请知悉事物的全貌。   参考文献 [1]Doloff,J.C., et al. The surfacetopography of silicone breast implants […]

近几年，乳癌内分泌治疗领域最大的进展就是CDK4/6抑制剂的涌入，通过与传统内分泌药物联合，有效抑制内分泌耐药的通路，使病人接受内分泌治疗有效的时间明显延长，并最终助益于患者生存提升！ 目前，CDK4/6i联合内分泌药物已经成为了全球各大指南晚期乳腺癌的一线优先推荐方案，当然也是传统内分泌药物耐药后的挽救选择方案。国内已经上市的CDK4/6抑制剂有辉瑞的哌柏西利和礼来的阿贝西利。 10月22日，CDE官网显示，诺华的CDK4/6抑制剂琥珀酸利柏西利片（曾用名：琥珀酸瑞波西利片）上市申请获国家药监局受理，有望成为国内第三款上市的CDK4/6i！ 与其最有竞争力的是来自恒瑞的一款国产CDK4/6i，于3 月 17 日拟纳入突破性治疗。那么，你会PICK谁呢？ 诺华CDK4/6i将PFS提高到23.8个月！ 2017年，基于MONALEESA-2研究的中期分析结果，ribociclib被FDA和EMA批准。在这项随机、安慰剂对照的III期临床试验（n = 668）的第二次中期分析，比较了Ribociclib联合来曲唑VS来曲唑治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，两组mPFS分别为25.3个月 vs 16个月（HR =0.57 ，95％CI 0.46-0.70，p <0.001）。 MONALEESA-3研究探索氟维司群±Ribociclib二线内分泌治疗的研究，最初结果在2018年ASCO大会报告，研究入组726例患者2：1随机分组，结果显示对比安慰剂联合氟维司群，Ribociclib和氟维司群联合组的PFS从12.8个月提高到了20.5个月，HR值0.593，p=0.00000041，首次随访时OS的结果尚未成熟。在今年的ESMO大会上，随访39.4个月后OS结果达阳性结果，安慰剂组OS为40个月，Ribociclib组OS尚未达到，HR 0.724，p=0.00455，p值跨过了预设优效边界(p<0.01129)。 MONALEESA-7研究入组了绝经前/围绝经期的女性乳腺癌患者，既往未接受针对晚期的内分泌治疗或接受过≤1线化疗，1：1随机接受Ribociclib或安慰剂联合非甾体AI/他莫昔芬+戈舍瑞林，2017年SABCS大会上公布的主要研究终点显示Ribociclib组对比安慰剂组，PFS从13.0个月提高到23.8个月（HR 0.55, 95% CI 0.44–0.69; p < 0.0001）。OS随访结果随后在2019年ASCO上公布，Ribociclib vs 安慰剂组：未达到 vs 40.9个月，HR 0.712，p = 0.00973，p值跨过了预设的边界值，具有显著性差异。 恒瑞CDK4/6抑制剂SHR6390片 纳入突破性治疗 3 月 17 日，CDE 官网显示，恒瑞医药的 CDK4/6 抑制剂 SHR6390 片联合氟维司群用于经内分泌治疗后进展的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的复发或转移性乳腺癌的适应症拟纳入突破性治疗。是目前与诺华的ribociclib争夺第三款国内上市的CDK4/6i中最有竞争力的选手，也是首款国产CDK4/6i。 DAWNA-1研究是由国家新药(抗肿瘤)临床研究中心主任徐兵河教授牵头的一项评价CDK4/6抑制剂SHR6390片联合氟维司群治疗既往内分泌治疗复发或进展的激素受体阳性(HR+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌疗效与安全性的Ⅲ期临床研究。在这项随机、双盲、3期试验中纳入了361例HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。符合条件的患者按2:1随机分配SHR6390片或安慰剂，每 28 天为一个治疗周期，每三周停药一周，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况。 结果显示：中位随访10.5个月，相比安慰剂组，SHR6390片明显改善患者PFS超过8个月（分别为15.7 个月[95％CI 11.1-NR]vs7.2个月[95％CI 5.6-9.2]；HR=0.42 [95％CI 0.31-0.58]；P＜0.0001），疾病进展或死亡风险降低58%（HR 0.42 […]

随着新型药物的出现，女性局部晚期乳腺癌（LABC）患者的预后有所改善，尤其是HER2过度表达或ERBB-2扩增的患者。基于曲妥珠单抗的治疗方案已成为指南中的一线治疗模式，而许多患者在治疗几个周期后出现疾病进展或由于原发性耐药而迅速进展。 HER2扩增和非扩增患者均会发生ERBB2基因点突变，HER2非扩增队列的比例为2%，HER2扩增人群的比例为1.48%。在曲妥珠单抗治疗前的患者中，ERBB2的获得性突变比率显著升高至16.7%-17.7%。 ERBB2突变可能是接受抗HER2单克隆曲妥珠单抗或曲妥珠单抗和帕妥珠单抗双重抗HER2抗体或酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者耐药和疾病进展的关键原因。L755S和V842I的ERBB-2突变表明对曲妥珠单抗耐药，而L755S和K753I的ERBB-2突变表明对拉帕替尼耐药；这些突变可能对pan-HER酪氨酸激酶抑制剂敏感。 本文报告了一例曲妥珠单抗治疗三线治疗耐药后，吡咯替尼加卡培他滨辅助治疗显著获益的乳腺癌患者病例。 病例简介 患者女，48岁，于2017年3月无意中自觉左乳外上象限有一约2cm×1cm无痛性包块，因疏忽逐渐增大。 2017年9月肿块迅速增大至7cm×6cm，乳房皮肤出现浸润性红斑、破溃。 2017年10月入住我院，行乳腺磁共振成像（MRI）检查（图1A）示：左乳91mm×55mm×87mm肿块，边缘不清，内部强化不均匀；乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）分类确定为5。此外，观察到左腋窝淋巴结肿大。 图1 实验室检查显示癌胚抗原（CEA）水平正常（0.926ng/mL）和癌抗原15-3（CA15-3）水平较高（61.4U/mL）。 随后于2017年10月28日行粗针穿刺活检，病理诊断浸润性导管癌，组织学分级2级，雌激素受体（ER）阴性、孕激素受体（PR）阴性，HER-2过表达（+++），增殖指数Ki-67高（70%）（图2A—E）。 图2 患者身体健康，无高血压、糖尿病病史，无吸烟、饮酒等不良嗜好。13岁初潮，末次月经2017年10月11日。在治疗开始之前，研究者对该患者进行了全面的检查，并排除了任何远处转移。根据第7版美国癌症联合委员会（AJCC）分期手册，临床分期为cT4N2aM0。 一线治疗过程 由于当时帕妥珠单抗和T-DM1尚未在中国获批，在获得知情同意后，研究者根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南采用了TCbH方案（多西他赛，75mg/m2d1；卡铂，AUC=6d1；曲妥珠单抗，第1周期8mg/kg，此后6mg/kgd1），21天/周期作为一线治疗。 5个周期后（2017年11月6日-2018年1月30日）复查乳腺MRI（图1B）：肿块大小由91mm×55mm×87mm缩小至84mm×48mm×72mm，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1版）评价标准，研究者将治疗效果判断为疾病稳定（SD）。 二线治疗过程 基于NOAH试验，联合应用曲妥珠单抗和蒽环类药物的有限周期有效，心脏毒性可控。因此，研究者选择ECH（表柔比星，90mg/m2d1；环磷酰胺，600mg/m2d1；曲妥珠单抗，6mg/kgd1，21天/周期）方案作为二线治疗（2018年2月27日-2018年5月23日）。 4个周期后复查乳腺MRI（图1C）示：肿瘤由84mm×48mm×72mm缩小至66mm×29mm×56mm，按RECISTv1.1评价标准，治疗效果仍为SD。 三线治疗过程 由于疗效仍未达到PR，因此将方案改为白蛋白结合型紫杉醇联合曲妥珠单抗。对于既往接受过紫杉烷类治疗的转移性乳腺癌患者，白蛋白结合型紫杉醇+曲妥珠单抗的客观缓解率仍为54.2%，在GBG69试验中，白蛋白结合型紫杉醇+曲妥珠单抗（EC）作为新辅助治疗优于紫杉烷联合曲妥珠单抗（EC）。 因此，研究者选择白蛋白结合型紫杉醇联合曲妥珠单抗作为三线治疗（白蛋白结合型紫杉醇，125mg/m2d1，d8；曲妥珠单抗，6mg/kgd1，21天/周期）。患者在前两个周期后获得PR（图1D），但两个周期后，疗效恶化至疾病进展（PD）（图1E）。 四线治疗过程 由于患者在三线基于曲妥珠单抗的治疗方案后出现获得性曲妥珠单抗耐药，因此需要另一种具有不同抗HER2治疗机制的治疗方案。为研究耐药的潜在原因，采用肿瘤再穿刺的组织进行425个基因panel的新一代基因测序（NGS）。 根据NGS报告，检测到ERBB2、CDK12和MYC扩增持续存在，丰度分别为15.7、16.2和7.6。 同时，IDH1基因上存在p.R314H突变，TP53基因上存在p.H179R突变。ERBB2基因上，患者有L755S和K907R突变。L755S突变表明对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药，可能对来那替尼敏感，这是一种不可逆的pan-HERTKI。 当时，来那替尼还没有进入中国，一个类似的药剂吡咯替尼刚刚获得国家食品药品监督管理总局（NMPA）的批准，其II期试验已经表明，用于治疗晚期HER2阳性乳腺癌患者，吡咯替尼联合卡培他滨的疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨。 因此，研究者选择吡咯替尼加卡培他滨（吡咯替尼，400mg/日d1—21；卡培他滨，1250mg/m2bidd1—14，21天/周期）作为四线治疗方案。6个周期后（2018年8月28日-2018年12月29日），患者达到PR（图1F-I），乳房表面几乎完全愈合。 辅助治疗过程 患者于2019年1月16日行左乳腺癌乳房切除局部旋转皮瓣移植术，术后病理报告：浸润性导管癌，Miller—Payne分级4级改变，肿瘤大小1.0cm×0.8cm×0.8cm，淋巴结阴性（0/14）。免疫组化提示ER（-）、PR（-）、C-erbb-2（+++）、ki-67（70%+）。 患者继续接受吡咯替尼联合卡培他滨（吡咯替尼，400mg/天d1–21；卡培他滨，1,250mg/m2bidd1–14，21天/周期）同步放疗（左胸壁加左锁骨上区，5000cGy/25f），吡咯替尼联合卡培他滨继续给药1年。 吡咯替尼加卡培他滨辅助治疗1年后总体检查无转移或复发征象。患者因重度手足综合征暂停卡培他滨治疗，并服用吡咯替尼单药再治疗1年（表1），第二次（2019年6月）和末次定期随访（2021年3月）显示无转移或复发体征。 表1患者治疗过程 总结： 对于HER2阳性LABC，以曲妥珠单抗为基础的方案是标准治疗，但许多患者对ERBB2突变体产生耐药性。在某些情况下，如L755S突变，吡咯替尼是一种可靠的药物，提供了一种安全有效的治疗选择，其显著的疗效改变了晚期HER2阳性乳腺癌患者的治疗策略。NMPA已批准吡咯替尼作为HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗药物。研究者期望更具体和更适合的患者在新辅助/辅助治疗中从吡咯替尼中获益。   参考文献： [1]Gao Z,Xu J,Wang Y,Wu J,Sun T.Case Report:Effective Treatment With Pyrotinib and Capecitabine in a Heavily Pretreated Locally […]

韩剧《机智的医生生活》播出第2季第10集中刻画了一例41岁初次妊娠的女性，但她的怀孕之路并不顺畅。在孕11周时，发现三阴性乳腺癌II期，肿瘤大小3厘米，已有淋巴结转移。   此时，医生提出两个治疗方案： 其一，立即终止妊娠，专心进行乳腺癌治疗； 其二，继续妊娠，化疗开始时间延迟3周，待胎龄达3个月后，孕妇方可进行化疗，避免因为暴露于细胞毒性药物干扰胎儿的器官发生，导致流产和先天畸形的风险增加。 保大还是保小、人流还是化疗，究竟如何抉择？ 妊娠期乳腺癌诊疗有哪些困境？ 妊娠期乳腺癌（BCP）：在妊娠期被诊断出来的乳腺癌，大约占45岁以下女性全部乳腺癌病例的2.6%~7.0%[1]。 十多年前，国内医生和患者对这种“特殊时期”的肿瘤认识还远远不够，因此会选择流产后再进行乳腺癌治疗。但随着临床医生对BCP诊疗经验的积累，加上对国内外研究成果学习，流产后抗癌治疗已经不是唯一的选择。 然而，“边抗癌、边怀孕”也是有条件的。究竟哪些人才满足条件？妊娠期乳腺癌诊治和普通乳腺癌诊疗有哪些差异呢？ “鱼”和“熊掌”如何兼得？来看看指南怎么说 怀孕期间乳腺癌的诊疗对患者、她的照顾者和医生来说是一个具有挑战性的情况。怀孕增加了肿瘤治疗计划的复杂性，因为许多治疗方法可能对胎儿有潜在的危险。因此，需要充分评估抗肿瘤治疗的风险和益处以及患者的生育意愿，为母亲和孩子谋求尽可能好的结果。 下面，“医学界肿瘤频道”将结合中国妊娠相关乳腺癌临床诊治专家共识（以下简称“中国专家共识”）[1]和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）临床实践指南（以下简称“ESMO指南”）[2]的治疗建议： 1.局部治疗 ESMO指南认为在整个妊娠期进行乳腺癌手术是安全的。中国专家共识认为孕早期（＜13周）接受手术易发生自然流产或胎儿出生体质量减轻，孕晚期（≥28周）进行手术易出现早产，孕中期（12~27周）相对安全。 中国专家共识和ESMO指南均推荐放疗应该在分娩后进行，在孕早期确诊的患者，不可进行放疗。若希望进行保乳手术并继续妊娠，必须告知患者推迟辅助放疗可能导致局部复发风险增加。 如果妊娠期患者需要接受前哨淋巴结活检，首选注射99mTc硫胶体溶液[3]；应该避免蓝色染料示踪剂，例如异硫蓝，因为它们有引起过敏反应的风险[4]；而亚甲基蓝在孕早期禁止使用，因为它有已知的致畸作用。 2.化疗 对妊娠期乳腺癌患者进行化疗时，应尽可能严格遵循非妊娠期患者的治疗方案。由于不同胎龄的胎儿风险不同，因此，化疗方案很大程度上取决于乳腺癌诊断时的妊娠月份。 妊娠早期禁止化疗，因为暴露于细胞毒剂会干扰胎儿的器官发生，导致早产和先天畸形的风险增加； 妊娠中期和晚期可以谨慎选择化疗，因化疗导致的胎儿畸形患病率降至3%，但需始终密切监测母亲和胎儿； ESMO指南推荐在孕35周后，应停止化疗，以便在分娩前有2-3周的间隔，以预防分娩期间的血液学并发症；中国专家共识推荐在孕34周后暂停化疗。 在剂量方面，由于孕期女性白细胞偏高，应该注意潜在骨髓抑制的可能性，化疗剂量应基于实际体表面积计算。 小贴士： 妊娠期间发生的生理变化（即血浆容量增加、肾小球滤过率增加、白蛋白浓度变化)可能导致最大浓度降低和化疗暴露减少。因此，针对妊娠期乳腺癌患者，应避免化疗药物剂量不足。另一方面，是否必须增加化疗剂量还不确定，因为过量使用可能会导致胎儿毒性。 3.内分泌治疗 妊娠期乳腺癌的内分泌治疗是禁忌。如有应用指征，应推迟到产后。 据一项系统性回顾分析[5]，他莫昔芬暴露后的主要畸形率为17.6%，而一般非暴露人群的主要畸形率约为3%；此外，暴露于他莫昔芬的影响可能不仅限于出生时观察到的畸形。 ESMO临床实践指南禁止在怀孕期间使用他莫昔芬，在意外暴露的情况下，如果患者希望继续怀孕，应立即停止给药。对于希望怀孕的患者，推荐停用他莫昔芬后有3个月的洗脱期。 4.靶向治疗 抗HER2曲妥珠单抗是治疗HER2阳性乳腺癌的标准药物。中国专家共识和ESMO指南禁止在怀孕期间使用曲妥珠单抗，主要是因为发生羊水过少的风险增加（这可能与曲妥珠单抗对胎儿肾细胞的毒性作用有关），且对胎儿的长期后果未知。 5.免疫疗法 ESMO指南建议：妊娠期间禁止进行免疫治疗。PD-1/PD-L1单抗正成为治疗乳腺癌，特别是三阴性亚型乳腺癌的一种选择。在怀孕期间，母亲对胎儿产生免疫耐受，涉及PD-1/PD-L1通路。 因此，抑制PD-1/PD-L1通路可能会导致对胎儿的免疫反应，导致妊娠晚期流产率、早产和出生死亡率的增加。 妊娠期乳腺癌患者应接受密切的胎儿监护，并应达到足月分娩，以降低长期并发症的风险[6]。 抗肿瘤治疗影响宝宝生长发育吗？   实现治疗乳腺癌与胎儿足月分娩的双赢是我们共同的目标，但仍需重视妊娠期间治疗乳腺癌时的抗癌治疗对胎儿健康的潜在负面影响。虽然可以在妊娠中期和晚期进行化疗而不会增加畸形风险，但可能增加妊娠期并发症。 一项回顾性研究报告[7]称，与未暴露在化疗下的新生儿相比，暴露出生的婴儿死产、胎龄较小和早产的风险增加。因此，严密监测胎儿生长和决定分娩时间，以达到足月分娩的目的，对于降低新生儿发病率和死亡率至关重要。 同时，另一研究报告[8]得出结论，尽管暴露人群中早产和小胎龄的发生率较高，但发育正常，化疗对儿童早期的生长、认知和心脏功能没有明显的不良影响，这表明妊娠期间癌症的诊断不应作为妊娠中断的指征。与认知结果较差相关的唯一因素是早产，而不考虑抗癌治疗。 温馨提示： 妊娠期间诊断出癌症不应作为妊娠中断的绝对指征，但宝妈们也不应该为了孩子而完全不顾自己的生命健康。 及时与医生沟通交流，选择最合适的治疗方案。在保护好自己的同时，带宝宝来这世界看看吧~  

乳腺癌术后辅助化疗的人群选择   多基因检测工具（ Oncotype DX ® 、MammaPrint®等）有助于指导辅助化疗的决策，但推荐使用具备相应资质的检测工具，并期待基于中国人群的检测数据及其预后预测价值分析。对于不具备条件或不愿意接受多基因检测工具检测的患者，辅助化疗与否应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者生理条件和基础疾患、患者的意愿、化疗的可能获益和不良反应等进行决策。   随着二代测序技术的普及和检测费用降低，易感风险基因检测的成本效益将会显著提高，患者年龄将逐渐成为非限制因素。如需要进行易感性咨询与风险评估、并期望针对BRCA致病突变携带者进行PARP抑制剂靶向治疗时，推荐行BRCA等遗传易感基因检测。 a：此时可不做多基因检测（如21基因或70基因）。目前中国国内缺乏Oncotype DX等原研产品，多数实验室或病理科采用自制检测工具， 不同单位之间的结果可能存在差异或分歧，因此，在需要参考多基因检测时，推荐使用原研产品，或具备相应资质实验室和病理科。 b：当ER阴性PR阳性，或ER 1%~10%阳性时，分子本质可能更接近于非腔面(non-Luminal)型，在风险判断与豁免化疗决策时宜慎重。 c：虽然 Ki-67是乳腺癌复发的独立因素之一，但专家团对pN1伴高Ki-67即可判定高危的提法存在争议。虽然pN1伴高Ki-67是某些临床试验中激素受 体阳性HER2阴性乳腺癌的高风险分类条件，但该分类法并不具有普适性。 *：以20%作为PR表达高低的判定界值，目前仅有1篇回顾性文献支持（J Clin Oncol, 2013, 31: 203-209） a：基于Adjuvant! Online简化版的评估； b：病理淋巴结ITC处理同pN0，pN1mic处理同pN1； c：专家组认为，目前尚无法通过单一Ki-67指 标即可判定是否需要化疗，但Ki-67越高，化疗的指示性就越强； d：T1a时可考虑抗HER2单抗治疗，但是否联合静脉化疗尚无统一意见。具体方案参见分子亚型各论； e：目前主要参照PLAN-B试验的数据，虽然RXPONDER试验证实pN1且RS<25的绝经后患者可能可以豁免化 疗，该研究结果尚待进一步验证与公认；   乳腺癌术后辅助化疗的禁忌证   1. 妊娠期：妊娠早期患者通常禁用化疗，妊娠中期患者应慎重选择化疗。 2. 明显衰竭或恶病质。 3. 患者拒绝术后辅助化疗。 4. 有严重感染、高热、水电解质及酸碱平衡失调的患者。 5. 胃肠道梗阻或穿孔者。 6. 骨髓储备功能低下，治疗前白细胞≤3.5×109/L，血小板≤75×109/L者。 7.  心血管、肝肾功能严重损害者。   乳腺癌术后辅助化疗的治疗前谈话   1. 辅助化疗的目的是降低肿瘤复发率，提高总生存率。 2. 化疗的不良反应。 […]

最近，一个许久未见的朋友忽然邀约一起吃肘子，让我十分惊讶。   问及忽然约饭的缘由，这位女性朋友神神秘秘的告诉我吃肘子可以预防乳腺癌，并顺手给我发了一篇医学杂志刊载的论文[1]，作为吃肘子预防乳腺癌的证据。 这篇近期刊载在医学期刊《Advanced Science》的论文研究显示：补充胶原蛋白可以有效预防乳腺癌。正逢入冬，一边啃肘子储备过冬能量，一边还可以预防乳腺癌，真的有这种好事吗？ 事实上，这篇论文确实谈到了胶原蛋白和乳腺癌的关系。随着机体的老化，人体中的细胞外基质也会老化，其中一个主要的变化就是胶原的丢失。 在皮肤上，胶原的丢失会让皮肤变薄，失去弹性，产生皱纹。很多化妆品、保健品，包括一些美食也因此把补充胶原蛋白当做一个美容卖点来宣传。 胶原蛋白在人体中影响的可不只是皮肤。可以说，人体中绝大部分细胞，都是生活在由胶原蛋白等成分构成的细胞外基质之中，其生理行为也都会受到胶原蛋白的调控影响。细胞外基质的老化、胶原蛋白的丢失，自然也会影响到这些细胞。 论文研究发现，在老化的乳腺中，胶原蛋白生成减少，胶原纤维变得更细更卷曲。本来癌细胞要转移侵袭得先突破胶原网络的束缚，这下胶原纤维变细卷曲，胶原网络出了窟窿，癌细胞转移起来就轻而易举了。 而且，研究还发现老化的细胞外基质，会让上面生长的正常上皮细胞表达更多与乳腺癌侵袭相关的基因。而长在老化基质上的癌细胞，运动性和侵袭性都明显增加了。 看样子，胶原缺失确实是乳腺癌的一个危险因素，但啃肘子就能防癌了吗？且不说啃肘子是不是真能补充胶原，能不能精准地把胶原补充到乳腺，简单的补充胶原也很难把已经紊乱的胶原网络给恢复正常。想要预防乳腺癌最靠谱的还是去做筛查。 钼靶筛查 乳腺癌的筛查十分简单，每半年到一年做一次钼靶就可以了，其实就是把乳房夹起来，单独给乳房拍个x光片。但下面这两类人简单的钼靶检查是不够的。 第一类就是致密型乳腺。乳腺由腺体和脂肪两部分组成，腺体密度较高，脂肪密度较低。致密型乳腺就是其中腺体成分比较多的乳腺。 致密型乳腺本身是乳腺癌的一个危险因素，同时它还会影响钼靶筛查。因为腺体密度较高，钼靶拍出的x光片上白花花的一片，医生容易看不清楚，把肿瘤给漏掉。 第二类则是隆过胸的人。乳房假体本身是很安全的，这点不用担心。长期来看，植入乳房假体可能会增加一些自身免疫病的风险，但对乳腺癌的风险是没什么影响的。 不过对于乳腺癌的筛查，乳房假体确实是个障碍。在一般的钼靶筛查中，乳房假体大约会遮挡35%的乳腺，用一些特殊的手法可以把假体挤开将这一比例降低到25%。如果说癌症正好发生在这被遮挡的35%或25%中，那就会被漏掉了。 这两类女性，可以在一般的钼靶筛查之外增加一个乳腺彩超或者核磁共振，也可以把钼靶检查升级成3D钼靶，也就是给乳腺拍个CT。这些都可以增加乳腺癌的检出几率。 参考文献： [1]. Bahcecioglu, G.,et al. (2021). “Aged Breast Extracellular Matrix Drives Mammary EpithelialCells to an Invasive and Cancer-Like Phenotype.” Advanced Sciencen/a(n/a): 2100128.  

要点提示 Naturemedicine：国产CDK4/6抑制剂中期分析结果出炉！ JAMAOncology：老年癌症患者随着年龄增加，因免疫不良反应停药会更常见 新药：可皮下注射的PD-L1抑制剂即将获批！ 新药：罗氏CD20/CD3双特异性抗体在中国启动临床 01 Naturemedicine：国产CDK4/6抑制剂中期分析结果出炉！ 阻断细胞周期蛋白依赖性激酶4和6通路已被证明可有效治疗激素受体阳性的晚期乳腺癌（ABC）。本研究报告了DAWNA-1（NCT03927456）的中期结果，这是一项双盲、随机、Ⅲ期试验，在内分泌治疗后疾病进展的激素受体阳性、HER2阴性ABC患者中评价了达匹西利（一种CDK4/6抑制剂）联合氟维司群治疗的疗效和安全性。研究结果支持达匹西利联合氟维司群作为预治疗激素受体阳性、HER2阴性ABC的新治疗选择。   官网截图 该研究达到了主要终点，显示达匹西利联合氟维司群与安慰剂联合氟维司群相比，研究者评估的无进展生存期（PFS）显著延长（HR0.42，95%CI0.31-0.58；单侧P<0.0001）。达匹西利+氟维司群最常见的3级或4级不良事件是中性粒细胞减少症（84.2%）和白细胞减少症（62.1%）。达匹西利+氟维司群和安慰剂+氟维司群的严重不良事件发生率分别为5.8%和6.7%。 02 JAMAOncology：老年癌症患者随着年龄增加，因免疫不良反应停药会更常见 癌症临床试验中老年（年龄≥80岁）患者的代表性历来较低，关于免疫检查点抑制剂（ICI）在老年患者中的疗效知之甚少。这些药物与免疫相关不良事件（irAE）相关，可能与该人群的发病率特别相关。本研究旨在于了解ICI在老年癌症患者（年龄≥80岁）中的临床结局和安全性。研究结果显示：ICI治疗可能是有效的，并且在老年癌症患者中通常耐受良好，尽管随着年龄的增加，由于irAE导致的ICI停药更常见。 官网截图 该研究对于2010年至2019年在美国和欧洲18家学术中心接受单药ICI治疗的928例不同肿瘤老年患者进行了回顾性研究。主要结局和指标是接受单药ICI治疗的老年患者的临床结局和irAE模式。 研究结果表明，在整个队列中，3种最常见的肿瘤为非小细胞肺癌（NSCLC，37.2%）、黑色素瘤（35.5%）和泌尿生殖系统（GU）肿瘤（16.5%）。NSCLC、黑色素瘤和GU肿瘤患者的客观缓解率分别为32.2%、39.3%和26.2%。 中位PFS和总生存（OS）分别为6.7和10.9个月（NSCLC）、11.1和30.0个月（黑色素瘤）以及6.0和15.0个月（GU）。在组织学特定亚组（NSCLC、黑色素瘤和GU）内，各年龄亚组的临床结局相似（年龄<85岁vs≥85岁）。 在所有928例患者中，383例（41.3%）发生≥1例irAE，其中113例（12.2%）报告为3-4级（G）。至irAE发生的中位时间为9.8周；219例（57%）发生在ICI开始后的前3个月内。137例（16.1%）患者因irAE而停止ICI治疗。年龄小于85岁、85-89岁和90岁及以上患者irAE发生率差异无统计学意义。 03 新药：可皮下注射的PD-L1抑制剂即将获批！ 国家药品监督管理局（NMPA）最新公示，康宁杰瑞与思路迪医药、先声药业达成战略合作的1类生物新药恩沃利单抗注射液（KN035），其上市申请已进入：在审批。这意味着，这款可皮下注射的重组人源化抗PD-L1单结构域抗体有望近期在中国获批。   官网截图 04 新药：罗氏CD20/CD3双特异性抗体在中国启动临床 中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，罗氏（Roche）公司在中国启动了一项RO7030816（mosunetuzumab）治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的Ⅰ期临床研究。公开资料显示，mosunetuzumab是一款在研的靶向CD20和CD3的双特异性抗体。根据罗氏近期发布的新闻稿，mosunetuzumab有望在今年年底在海外递交监管申请。   参考文献： [1]Xu, B., Zhang, Q., Zhang, P. et al. Dalpiciclib or placebo plus fulvestrant in hormone receptor-positive and HER2-negative advanced breast cancer: a randomized, phase 3 trial. […]

乳腺癌的治疗从来不是单靠手术，全身治疗是延长患者总生存期（OS）与无病生存期（DFS）的关键。 日前，中国抗癌协会乳腺癌专业委员会公布了《中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范（2021年版）》。其中，《乳腺癌全身治疗指南》对化疗、内分泌治疗、抗HER2治疗以及是否选择进行和采用强化治疗进行了详细的描述。对此，“医学界肿瘤频道”就诊疗重点内容进行分析。 导读： 1、分子分型、复发风险如何评估？ 2、乳腺癌辅助化疗方案有哪些？这些注意事项你知道吗？ 3、内分泌治疗方案怎么选？多长时间才够？ 4、曲帕双靶还是单靶，抗HER2治疗用对了吗？ 分子分型、复发风险怎么评估？   乳腺癌全身治疗方案是基于复发风险、分子分型制定的。 对于低危、中危、高危风险的乳腺癌评估主要根据是否存在淋巴结转移、肿瘤大小、组织学分级等临床病理学指标以及ER、PR、HER2、Ki-67等免疫组化指标联合制定的。其中淋巴结转移情况是相对重要的判定点。 乳腺癌的分子分型主要包括Luminal A型、Luminal B型（HER2阴性）、Luminal B型（HER2阳性）、HER2阳性（非Luminal型）、三阴性型。对于不同的分子分型，可选用包含内分泌治疗、抗HER2治疗、靶向、免疫治疗的方案。 在指定治疗方案时，应综合考虑患者的复发高危分级、分子分型。此外，近年来PARP抑制剂（PARPi）在BRCA基因突变的患者中表现出出色的疗效，在评估时应建议患者进行易感基因检测，以便指导后续用药与遗传咨询。 对于化疗的获益人群也应该进行筛选。低危的乳腺癌患者可以不进行化疗；对于中危乳腺癌患者应考虑分子分型、TNM分期进行评估；高危型乳腺癌患者均推荐进行化疗。 乳腺癌辅助化疗方案有哪些？ 这些注意事项你知道吗？     乳腺癌术后全身治疗包括化疗、内分泌治疗、抗HER2治疗等。近年来，关于“去化疗”的讨论热火朝天，但目前化疗在乳腺癌术后全身治疗中的地位仍未改变。 乳腺癌化疗常见方案包括： ①以蒽环类为主的多柔比星/环磷酰胺（AC）、表柔比星/环磷酰胺（EC）方案； ②蒽环类与紫杉类药物联合方案，如TAC； ③蒽环类与紫杉类药物的序贯方案，如AC→紫杉醇（1周/次）、AC→紫杉醇（3周/次）； ④不含蒽环类的方案，如多西他赛/环磷酰胺（TC）； ⑤对于可能出现紫杉醇或多西他赛输液反应的情况，可考虑用白蛋白紫杉醇代替。 2个强化方案包括： ①在三阴性乳腺癌中，考虑使用卡培他滨强化治疗（中国专家认为，三阴性乳腺癌优选含紫杉类和蒽环类的剂量密度方案）； ②在BRCA基因突变阳性时，可考虑使用PARPi。 在进行化疗时，有几个需要注意的点，你知道吗？ ★ 1、心脏毒性 乳腺癌化疗药物，如蒽环类、紫杉醇、环磷酰胺等，均可带来心功能损害。因此，每次化疗前应进行心动图和左心室射血分数（LVEF）测定，评估患者的心功能。 其中，对使用蒽环类化疗方案的患者应当尤其注意： 应该至少每3个月评估一次LVEF； 若患者出现心脏毒性的症状，LVEF＜45%或较基线下降15%，则应考虑评估心肌肌钙蛋白T，必要时停药评估患者心功能状态。 ★ 2、化疗的禁忌证 ★ 3、剂量 化疗药物首次剂量应该按照推荐剂量使用，如有特殊情况，可下调剂量，但不可低于推荐剂量的85%。 但是如果患者出现不良反应，如何减量？在确保安全性的同时，如何保证化疗方案的有效性？ 根据指南： 若患者出现不良反应，可考虑一次性下调20%，但化疗方案仅允许下调2次。 ★ 4、同步放化疗还是序贯？ 指南推荐，辅助化疗一般不与内分泌治疗或放疗同时进行，应当等化疗结束后再进行内分泌治疗，放疗和内分泌治疗可以先后同时进行。 对于要使用卵巢功能抑制（OFS）药物的患者，应在化疗前1~2周给药，化疗结束后2周给予最后一剂药物。 内分泌治疗方案怎么选？多长时间才够？     对于HR+乳腺癌患者而言，内分泌治疗能够有效延长患者的OS与DFS。值得注意的是，ER 1%~100%均被称为ER+，但ER 1%~10%的生物学行为通常与阴性相似，在内分泌治疗中获益也较为有限。 在乳腺癌术后内分泌治疗方案的选择上，判断患者的卵巢功能状态是关键的一步。 对于绝经前的女性，可以选择他莫昔芬（TAM）、OFS+TAM、OFS+芳香化酶抑制剂（AI）。其中，OFS药物推荐用于高复发风险的患者。高危患者推荐使用药物性OFS 5年，中危患者可以使用2~3年。 […]

乳腺癌术后复发风险 以下表格可用于全面评估患者手术以后复发风险的高低，是制定全身辅助治疗方案的重要依据。 a：此时可不做多基因检测（如21基因或70基因）。目前中国国内缺乏Oncotype DX等原研产品，多数实验室或病理科采用自制检测工具，不同单位之间的结果可能存在差异或分歧，因此，在需要参考多基因检测时，推荐使用原研产品，或具备相应资质实验室和病理科。b：当ER阴性PR阳性，或ER 1%~10%阳性时，分子本质可能更接近于非腔面(non-Luminal)型，在风险判断与豁免化疗决策时宜慎重。c：虽然Ki-67是乳腺癌复发的独立因素之一，但专家团对pN1伴高Ki-67即可判定高危的提法存在争议。虽然pN1伴高Ki-67是某些临床试验中激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的高风险分类条件，但该分类法并不具有普适性。 乳腺癌分子分型 乳腺癌术后辅助内分泌治疗 ▌ 人群选择： 激素受体ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者。 ▌ 绝经前患者辅助内分泌治疗方案： 三种选择： 他莫昔芬、卵巢功能抑制剂+他莫昔芬、OFS+第三代芳香化酶抑制剂。 OFS药物推荐用于高复发风险的患者，具体需综合考量年龄、肿块大小、淋巴结状态、组织学分级、Ki-67增殖指数等，亦可采用STEPP评分评估； 使用TAM的患者，治疗期间注意避孕，并每6~12个月行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度； OFS方式有药物去势、手术切除卵巢、卵巢放射线照射, 推荐药物性卵巢去势作为首选。若采用药物性OFS，目前推荐的治疗时间是5年。绝经前患者在使用GnRHa过程中，无需定期进行雌激素水平检测； 高危患者应用TAM 5年后，如处于绝经后状态可继续服用AI 5年，未绝经可继续使用TAM满10年； 芳香化酶抑制剂和LHRHa可导致骨密度（BMD）下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐BMD检测，以后在药物使用过程中，每12个月监测1次BMD，并进行BMD评分（T-score）。 T-score小于-2.5，为骨质疏松，可开始使用双膦酸盐或地舒单抗（denosumab）治疗； T-score为-2.5~-1.0，为骨量减低，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双膦酸盐； T-score大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双膦酸盐。 绝经前患者内分泌治疗过程中，因月经状态改变可能引起治疗调整。 ▌ 绝经后患者辅助内分泌治疗的方案： 第三代AI可以向所有绝经后的ER和（或）PR阳性患者推荐， AI可以从一开始就应用5年。 Ⅰ期患者通常建议5年辅助内分泌治疗； Ⅱ期淋巴结阴性患者，如初始采用TAM 5年治疗，可推荐AI或TAM 5年；如初始采用5年AI的患者，或采用TAM治疗2~3年后再转用AI满5年的患者无需常规推荐延长内分泌治疗。对于Ⅱ期淋巴结阳性患者，无论其前5年内分泌治疗策略如何，均推荐后续5年AI延长治疗； Ⅲ期患者，推荐5年AI延长治疗。延长治疗的患者，其内分泌治疗总时长为8~10年。 晚期乳腺癌内分泌治疗 ▌ 人群选择： 1）ER和（或）PR阳性的复发或转移性乳腺癌。受体状态不明的患者，如临床病程发展缓慢，也可以试用内分泌治疗； 2）无内脏危象的患者； 3）复发距开始辅助内分泌治疗时间较长（一般大于2年）。 复发或Ⅳ期乳腺癌的全身治疗主要以延长无进展生存期(progression-free survival，PFS)及总生存期(overall survival，OS)、提高生活质量为目的。因此，应优先选择毒性较小的治疗方案。 已有数据显示，内分泌联合靶向治疗的疾病控制率和PFS并不劣于甚至优于化疗。内分泌治疗有多种选择，可以依次进行，尽量延长患者进入化疗的时间。 ▌ 晚期乳腺癌一线内分泌治疗的选择 芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂是HR阳性/HER2阴性绝经后(自然绝经或手术去势）或绝经前但经药物去势后乳腺癌患者一线内分泌治疗的优先选择； 当CDK4/6抑制剂不可及时，单药内分泌治疗也是可行的。 ▌ 晚期乳腺癌二线内分泌治疗的选择 一线内分泌治疗失败后，非内脏危象的患者仍然可以选择二线内分泌治疗±靶向治疗。 对于尚未使用过CDK4/6抑制剂的患者： 氟维司群联合CDK4/6抑制剂(阿贝西利)是HR阳性/HER2阴性绝经后(自然绝经或手术去势)或绝经前但经药物去势后乳腺癌患者二线内分泌治疗的优先选择； mTOR抑制剂依维莫司、HDAC抑制剂西达本胺可考虑在二线治疗中联合内分泌治疗使用； 原发性内分泌治疗耐药患者，如以上联合的小分子靶向药物不可及时，可采用化疗予以解救治疗。 乳腺癌骨转移综合治疗 ▌ 乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标： 缓解疼痛，恢复功能，改善生活质量； 预防和治疗SRE； 控制肿瘤进展，延长患者生存期。 […]

腹型肥胖、血压升高、血脂异常、血糖升高等，不仅本身是一类常见的代谢疾病，危害着全球上亿人的健康；还会促进2型糖尿病、心血管疾病等多种慢性疾病的发生、发展，引发更大的健康风险。   如果同时患有上述代谢疾病中的3种或以上，则称为代谢综合征，其在中国患病率约为27.4%，男性为27.9%，女性为 26.8%。   越来越多研究发现，患有代谢综合征，可能会增加十多种癌症风险，如全球最常见的癌症——乳腺癌。据一项发表于Obesity Facts的荟萃分析显示，患有代谢综合征，与乳腺癌风险升高52%相关，尤其是绝经后乳腺癌；而且代谢疾病不同，对乳腺癌风险的影响也不同。   图片来源：123RF   研究人员对25项已发表的研究进行了分析，共纳入了392583 名未患有乳腺癌的女性参与者。研究开始时，收集了参与者的基本健康信息、生活方式、初潮年龄、绝经年龄、激素治疗史、乳腺癌家族史、生育史、母乳喂养史，以及代谢综合征患病信息等。   代谢综合征是指至少存在以下5种情况中的3种：（1）腹型肥胖，腰围≥88 cm；（2）血糖升高，空腹血糖≥100 mg/dL；（3）血脂异常，甘油三酯≥150 mg/dL；（4）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜50 mg/dL；（5）血压升高，收缩压≥130 mmHg或舒张压≥85 mmHg。   在5.5-18.5年的随访期间内，共新发乳腺癌19628例。   调整其它因素影响后，研究人员发现，相比于未患有代谢综合征的参与者，患有代谢综合征，与乳腺癌风险升高52%相关。但这种关联在绝经前参与者中，并不显著；而在绝经后参与者中，这种风险则高达101%，升高了1倍。   代谢综合征的不同情况，对乳腺癌风险的影响也有区别，其中腹型肥胖和糖尿病，对乳腺癌风险的影响最显著，分别与参与者乳腺癌风险升高38%和30%相关；其次为高密度脂蛋白胆固醇偏低和高血压，分别与乳腺癌风险升高22%和19%相关。而甘油三酯升高，与乳腺癌风险之间并未发现显著关联。   由于该研究是观察性研究，只是显示了代谢综合征与乳腺癌风险之间的关联，并未表明因果关系，而且研究存在一些局限性，可能也会对研究结果产生影响。不过，研究最后强调指出，越来越多的研究发现，代谢综合征与乳腺癌风险高度相关。2020年，乳腺癌已成为全球最常见的癌症，为降低乳腺癌发病风险，促进女性健康，应注意预防代谢综合征的发生、发展。   图片来源：123RF 代谢综合征为什么和乳腺癌风险相关 研究人员分析，代谢综合征可能通过多种生物学机制增加乳腺癌风险，不过相关生物学机制尚未完全明确，仍需更多研究探索、确认。   身体脂肪过多，尤其是腹部脂肪过多，会促进慢性炎症的发生。脂肪细胞释放的蛋白质，会促进炎症，从而引发细胞损伤，最终可能会导致癌症。此外，脂肪细胞释放的与炎症有关的蛋白质，也可能会引发胰岛素抵抗。   胰岛素抵抗似乎在代谢综合征和绝经后乳腺癌风险之间，起着重要作用。当细胞对胰岛素的反应减弱时，身体会尝试分泌更多的胰岛素。血液中胰岛素水平升高，会触发调节细胞生长和增殖的途径，可能增加癌症风险；还会刺激胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的产生，增加乳腺癌风险。   雌激素水平增加也可能是相关生物学机制中的一种。女性绝经后，体脂是雌激素产生的主要来源，较高的体脂通常意味着更多的雌激素，可能会增加雌激素敏感性癌症的发生。   此外，体内多余的脂肪、炎症和胰岛素抵抗，也可能会发生相互作用，“创造”了一个促进绝经后乳腺癌发生和发展的内部环境。   图片来源：123RF 如何降低代谢综合征相关乳腺癌风险？ 研究人员指出，代谢综合征已逐渐成为不容忽视的公共卫生问题，虽然最常发生在超重或肥胖的人群中，体重正常的人也应引起注意。   根据美国癌症研究所（AICR）建议，为预防代谢综合征的发生，降低乳腺癌风险，日常生活中应做到以下几方面。   保持健康体重。AICR分析表明，体重指数（BMI）的增加或减少，都与绝经后乳腺癌风险的差异有关。有研究显示，越接近健康BMI（位于18.5 kg/m2-24 kg/m2范围内），绝经后乳腺癌风险就越低。这也意味着对于患有肥胖症的绝经后女性来说，体重的每一次下降，都会有所帮助。此外，适度减轻体重也有助于降低胰岛素抵抗。   增强体育锻炼。规律的体育锻炼有助于降低胰岛素抵抗，虽然进行体育锻炼后不会立即减少体重，但有研究显示，体育锻炼后24-48 小时内，胰岛素敏感性仍会有所改善。   限制含糖饮料、糖果和其他超加工食品。强有力的证据表明，这些食物和饮料与体重增加和体内脂肪过多有关。此外，如果经常饮用含糖饮料，还可能促进胰岛素水平升高并增加胰岛素抵抗。 […]

对于大多数乳腺癌患者而言，化疗是延长生存时间，消灭肿瘤细胞的重要手段。 然而，乳腺癌化疗方案较多，HER2阳性、HER2阴性乳腺癌患者究竟有哪些方案可供选择？三阴性乳腺癌患者又应该如何用药？ 本文主要总结了2021.v4版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南乳腺癌诊疗指南。快来学习吧~ HER2阳性乳腺癌术前/辅助治疗首选方案 HER2阳性乳腺癌术前/辅助治疗其他方案 HER2阴性乳腺癌术前/辅助治疗方案  

如何延长HR+/HER2-乳腺癌患者的总生存期，是近年来科学家们一直在探讨的问题。对于如何加强这类患者的内分泌辅助治疗，临床上越来越倾向做 “加法” 。主要就是延长内分泌治疗时间或者联合CDK4/6抑制剂。那么究竟该如何做这个加法？在临床实践中究竟该怎么选择？也有不少临床试验在进行探索。今天，我们就来一起看一看HR+乳腺癌的强化辅助治疗该怎么选~ 联合CDK4/6i MonarchE是一项开放性的III期研究，研究纳入HR+、HER2-、高风险EBC患者5637例。1：1随机分为阿贝西利(150 mg，2次/d)+内分泌疗法（ET）或单纯ET治疗。 2020年9月，monarchE研究的中期分析结果在2020 ESMO会议和JCO杂志上同步揭晓。结果显示，与单独应用ET相比，阿贝西利+ET治疗IDF在统计学上有显著改善(p=.0096，HR：0.747，95%CI：0.598，0.932)，IDF事件的风险降低了25.3%。2年IDF率分别为92.2%和88.7%；DRFS也有类似的改善(HR：0.717，95%CI：0.559，0.920)，2年DRFS率分别为93.6%和90.3%。 2021年SABCS大会公布了monarchE研究主要终点IDFS的最终分析结果。数据显示，中位随访时间为19.1个月，该研究预期主要终点事件例数为395例，IDFS有统计学和临床意义的获益，降低了28.7％的复发风险（HR，0.713；95％CI，0.583-0.871 ；P = 0.00009）。治疗2年后组间差异为3.0%（阿贝西利组为92.3%，对照组为89.3%）。 此外，在Ki-67高表达人群中，阿贝西利联合辅助内分泌治疗可降低30.9％的复发风险（HR，0.691；95％CI，0.519-0.920；P = 0.011），IDFS具有统计学意义和临床意义。治疗2年后组间差异为4.5％（阿贝西利组为91.6％，对照组为87.1％）。 总的来说，无论Ki67是否高表达，接受阿贝西利联合内分泌治疗的患者均能获益，ki67高表达患者获益更加显著。 目前，阿贝西利已进入国内市场，与芳香化酶抑制剂联合用于激素受体（HR）阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性绝经后女性乳腺癌初始内分泌治疗，或与氟维司群联合用于内分泌治疗失败的晚期或转移性HR阳性、HER2阴性女性乳腺癌患者。 延长内分泌治疗 LEAD（GIM4）研究是一项多中心非盲随机对照三期临床试验，共纳入绝经后女性2056例按1∶1随机分为两组：对照组（1030例）每天口服来曲唑2.5毫克连续2～3年；延长组（1026例）每天口服来曲唑2.5毫克连续5年。 结果显示，中位随访11.7年后，对照组1030例与延长组1026例意向治疗患者相比： 浸润病变或死亡发生率：25.4%vs20.7% 12年无浸润病变生存率：62%vs67%（95%置信区间：57～66、62～71；风险比：0.78，95%置信区间：0.65～0.93；P=0.0064） 总死亡发生率：14.3%vs11.3% 12年总生存率：84%vs88%（95%置信区间：82～87、86～90；风险比：0.77，95%置信区间：0.60～0.98，P=0.036） 不良反应方面，对照组与延长组无明显差异。 可以看出在2-3年TAM基础上延长5年AI获益是不显著的。 2021年8月《新英格兰医学杂志》在线发表了ABCSG16研究结果。ABCSG16/SALSA（NCT00295620）是一项多中心、前瞻、非盲、随机对照III期临床研究。该研究共纳入3484名术后接受过5年的辅助内分泌治疗的绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，包括I期、II期和III期的患者。所有患者被随机1:1分配至两组，分别继续应用2年或5年的阿那曲唑（剂量为每日1 mg）进行辅助治疗。 结果显示：中位随访时间118.0个月时，两个治疗组的8 年无病生存率相似（2年组为73.6%，5年组为73.9%），疾病复发或死亡的风险比为0.99（95%置信区间[CI]，0.85-1.15；P = 0.90）；两个治疗组间的8年总生存率也无明显差异（2年组为87.5%，5年组为87.3%），全因死亡的风险比为1.02(95%CI，0.83-1.25)。亚组分析未表明任何特定亚组存在差异。 可以看出，即便延长随访时间也难以得出有差异的结果。 不仅如此，延长5年AI对比延长2年AI骨折的发生风险显著提高，2年组患者的5年临床骨折率更低，两组分别为4.7%为6.3%，骨折风险降低35%（HR 1.35，95%CI：1.00～1.84）。 总结 由此看来，延长内分泌治疗时间在激素受体阳性乳腺癌绝经后女性中获益并不明显；而在高风险激素受体阳性乳腺癌女性中使用阿贝西利联合内分泌治疗可以获得不错的生存获益。但是在实际临床上，究竟该如何选择，还是要看患者自身情况，比如患者是否绝经、激素受体和Ki67的表达情况、初始的内分泌治疗方案等等，这些将直接影响临床决策。  

前几天，小司机和同学聊天时，她突然发给我一个知名公众号的文章（参考阅读：晚育、不生娃，乳腺癌风险升高？专家呼吁做好这件事！）。   A：小司机，听说生孩子晚和乳腺癌风险有关？这篇文章说的是不是真的呀！ B：对啊，怀孕晚、不生孩子，都跟乳腺癌风险升高有关。 A：那我都25还没对象，还没生孩子，是不是风险升高？ B：扎心了，俺也一样……    随着生活节奏加快、婚育年龄推迟、饮食习惯改变、环境改变，乳腺癌发病率逐年上升。 你可能会问，乳腺癌究竟和生育有什么关系？   小司机 小司机：先别急着走，我可不是来催生的！   女性的生育状态的确和乳腺癌有千丝万缕的联系。不过，要谈这个问题，我们先了解一下乳房的结构。    乳房并非像外表看上去的那样“简单”。曾有人把乳房比作柠檬：柠檬果皮为皮肤，突出尖部为乳头，而尖部周围为乳头色晕，里面的囊为乳腺管，果肉为脂肪和结缔组织，而种子为淋巴结和乳腺小叶。 而乳房纤维腺体组织在乳房中占比（即乳腺更致密）也与乳腺癌发病风险相关。乳腺更致密的女性，乳腺癌发现风险越高！ 目前，乳腺癌的病因并不十分明确。但雌激素的暴露与乳腺癌发病有直接关系[1]。而晚生、生育次数少会影响体内雌激素水平，增加或延长体内雌激素暴露，增加乳腺癌的风险。 而生育相关的乳腺癌风险因素包括初潮和第一次怀孕间隔时间较长；保护因素包括胎次、头胎年龄小、母乳喂养时间长。   小司机 这可不是瞎说的！   近期一篇研究就发现，女性生育、哺乳后乳房的致密程度会发生变化！让们一起看看这篇研究~   近日，Breast Cancer Research发表了一项探究生育相关的乳腺癌危险因素与乳腺组织成分之间关联的研究。研究纳入了983名未患癌症的女性，并对她们的胎次，头胎年龄，母乳喂养情况，初潮年龄，是否绝经或卵巢切除、身体质量指数（BMI），乳腺上皮、间质、纤维腺体和脂肪组织比例进行随访。乳房组织的评估是通过X光、活检手段实现的。（全部数据见附录1） 经过多因素分析，将各项指标根据年龄、身体质量指数（BMI）、乳腺癌家族史（是或否）、饮酒（无，0~5g/天，≥5g/天），绝经状态/绝经后是否使用激素（绝经前、绝经后未使用激素、绝经后过去曾使用激素、绝经后正在使用激素、绝经后未知激素使用状态）进行调整。 同时，考虑母乳喂养相关因素时，根据胎次、头胎年龄进行调整；考虑初潮和第一次生育之间的间隔时，根据胎次进行调整， 研究人员有4大发现： 01 与未生育的女性相比，经产妇的乳房密度百分比较低   相比生过孩子的女性，没生孩子的女性乳房上皮组织（β=-0.26，95%CI -0.41~-0.11）、脂肪组织（β=-0.34，95%CI -0.54~-0.13）占比更少；而基质的比例更高（β=0.04，95%CI 0.01~008）。 02 母乳喂养降低乳腺癌风险   研究人员将母乳喂养时长分为0~1个月、1~12个月、12~24个月、24个月以上的四组，并以母乳喂养0~1个月的女性为参照，评估不同时长母乳喂养对乳腺组织的影响。 结果发现，相比母乳喂养0~1个月的女性而言，母乳喂养时长＞24个月的女性乳房脂肪含量降低（β=-0.30，95%CI -0.54~-0.06，p-trend 0.04）。这可能与在怀孕和哺乳期间，乳腺终末导管小叶单位分化，同时周围脂肪细胞减少有关。 03 生孩子年龄也会影响乳房组织   其实，生头胎的年龄不一样，对乳腺组织的影响也有差异。 研究人员对比了头胎年龄＜25岁、25~29岁、≥30岁的女性，发现首次生育年龄与上皮组织百分比呈正相关，与基质百分比呈负相关。 04 生得越多，乳腺间质占比降低 研究人员还对胎次与乳腺组织变化进行研究，发现每生一个孩子都会减少乳房间质的比例（每个孩子β=-0.01，95%CI -0.02~-0.00，p-trend 0.02）。 […]

由于全球预期寿命的持续延长及多数癌症类型在老年群体中发病率过高，老年患者的癌症诊疗越来越受关注。   然而，肿瘤内在特征（如组织病理学表现或分子特征）是否因年龄而异，以及这些差异可能如何影响癌症诊疗，却很少受到关注。此外，患者年龄偏大可能与肿瘤微环境行为的生物学差异有关，在这一领域迄今研究不足。   近日，《柳叶刀-老龄健康》（The Lancet Healthy Longevity）发表了一篇综述，详细阐述了几类常见癌症中，与年轻患者相比，老年患者在肿瘤组织学和亚型分布上存在明显差异，肿瘤突变和其他分子变化的年龄特异性模式也存在差异。这些信息可以为更个体化的癌症治疗提供新视角，最终改善老年癌症患者的预后。 由于乳腺癌、肺癌及结直肠癌是中国人群高发癌症类型，今天，本文将主要与读者分享这三大癌症类型随年龄变化的生物学差异。 截图来源：The Lancet Healthy Longevity 乳腺癌 乳腺癌为全世界女性中最常见的癌症，平均诊断年龄为62岁。   和年轻人相比，患者年龄越大，恶性肿瘤的发生率越低。浸润性导管癌亚型（最常见的亚型，也称为非特殊类型浸润性乳腺癌，约占乳腺癌的70%）所占比例随年龄的增长而持续下降，而浸润性小叶亚型（约占乳腺癌的15%）所占比例随年龄变化是多变的。 老年患者三阴性乳腺癌和HER2+亚型更少，管腔肿瘤更多，但所有亚型在所有年龄层均会发生。 老年群体患HER2+可能性略低，HER2+在约15%的乳腺癌中过度表达。随着年龄的增长，三阴性乳腺癌的发病率要低得多，如果患病，由于肿瘤生物学特性呈现为浸润性导管癌较少且为罕见亚型（如三阴性大汗腺癌或小叶癌），这对老年群体更有利。   图片来源：123RF 伴随年龄增长，肿瘤突变景观也有所不同。例如，与年轻人群相比，在老年乳腺癌人群（＞65岁）中，发生TP53、ATK1、GATA3和MAP2K4突变较少；相比之下，发生PIK3CA、MLL3、CDH1和MAP3K1突变更为常见。 间质肿瘤浸润淋巴细胞的检测，已成为乳腺癌患者预后的可靠生物标志物。间质肿瘤浸润淋巴细胞的增加预测了所有分子亚型患者对新辅助化疗的反应，也与三阴性乳腺癌和HER2+乳腺癌的总生存期获益相关。随着年龄增长，在一般乳腺癌患者尤其是三阴性乳腺癌患者中观察到间质肿瘤浸润淋巴细胞的百分比下降。 在管腔B型肿瘤中，系统免疫及瘤周免疫的年龄依赖性变化已有报道。据观察，年龄相关性淋巴细胞肿瘤浸润减少，免疫结构改变（CD3+，CD5+，特别是细胞毒性CD8+细胞密度降低），但对不同乳腺癌亚型需进行进一步的研究。 肺癌 一般来说，患有非小细胞肺癌（NSCLC）的老年患者更常被诊断为鳞状细胞癌（SCC），而患有腺癌的几率较低。在分期特异性 5 年总生存率上，鳞癌低于腺癌。   肿瘤突变负担随着年龄的增长而增加。综述介绍了EGFR基因、KRAS基因、BRAF基因等突变情况。值得注意的是，特定的肿瘤基因组EGFR变化因年龄而异：21号外显子L858R突变在老年群体中发生频率更高，但在年轻患者中，19号外显子缺失的发生更为频繁。值得注意的是，患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂的敏感性取决于潜在突变亚型，与L858R突变相比，具有19号外显子缺失的患者，其无进展生存期和总生存期明显更长。 KRAS突变在NSCLC中很常见（20%-40%），往往与较差的预后有关，这一突变在老年人群中更为普遍。   BRAFV600E突变在老年人中可能更常见（与黑色素瘤相比），但BRAF抑制剂可靶向的BRAF突变非常少，且没有明显的年龄差异。   相比之下，ALK、ROS1和RET重排（都是酪氨酸激酶抑制剂可靶向的基因突变）在老年群体中则不常见，在40岁-49岁的年轻年龄段中更为普遍。 图片来源：123RF 在不同年龄组之间，免疫检查点PD-1和PD-L1的表达并没有随着年龄的增长而发生显著变化。还需要开展更多的研究，来深入探讨肿瘤微环境，探索其在老年患者和年轻患者之间的差异。 结直肠癌 结直肠癌患者得到确诊的中位年龄约为70岁。老年结直肠癌患者与年轻患者相比，在生物学上存在显著差异。 约80%的散发性结直肠癌遵循常规腺瘤-腺癌癌变途径，在这类癌变中，上皮更新机制的破坏由外源性（例如饮食、吸烟、酒精或肥胖）或内源性（例如慢性炎症或氧化应激）因素引起，腺瘤息肉会演变成恶性病变并最终导致结直肠癌。 另外大约20%的结直肠癌病例，并非源于传统的腺瘤-腺癌癌变途径，这似乎在老年患者中更为常见。其中，锯齿状息肉很大可能与这类癌变有关，且很少存在APC基因突变。而且，这20%的结直肠癌的疾病进展过程难以预测，恶性转化的时间可能很短。 老年患者右半（近端）结直肠肿瘤的发病率较高，这在80岁以上的患者占比约50%。   图片来源：123RF 在分子水平上，在结直肠癌的老年患者，特别是75岁以上的患者中，高CIMP型（CpG岛甲基化表型）肿瘤、微卫星不稳定性（MSI）和BRAF突变的患病率较高，鉴于靶向疗法和免疫疗法的广泛应用，在治疗上这可能具有深远的意义。   免疫学评分系统与肿瘤内和浸润边缘的CD3+和细胞毒性CD8+T细胞密度相关。综述分析显示，免疫学评分对预后复发时间的影响似乎与年龄无关。然而，免疫学评分在结直肠癌管理中的作用需要更多研究，以更好地定义其对辅助疗法的需求、亚型和持续时间的影响。 小结 综述最后指出，衰老显然会影响肿瘤生物学。这篇综述主要关注了与癌症首次诊断年龄相关的生物学特征，这些特征是肿瘤真正固有的，不受既往治疗的影响。 总而言之，尽管所有年龄段患者中都有不同的肿瘤亚型和分子改变，但随着年龄的增长，这些特征的分布有明显变化。随着年龄增加和免疫系统衰老，累积的DNA损伤可能会起作用，但不足以解释上述所有观察结果。更好地了解这些特征和背后的生物学过程，有助于改善年轻人和老年人的个体化癌症诊疗。   参考资料 [1] Yannick Van Herck, et al.(2021）. […]

四十岁的女人张芳（化名），再三确认家里没人之后，对着镜子褪去了上衣。这是她术后第一次正视自己身体——蜿蜒的伤疤附在皮肤上，从胸口正中心的位置一直延伸到左腋下。 她的视线久久无法离开，无奈、悲伤、迷茫、慌乱、担忧的混杂情绪打翻在空气里，与此同时，左胸部位置的紧绷感提醒着她——这里曾失去乳房。 图1 乳腺癌患者术后伤口（来源：太阳报，每日邮报） 走下手术台，那些曾经在生死面前被忽略的东西逐渐开始浮出水面，她开始意识到：失去乳房不仅仅是一场身体的重塑，更是一场有关信念、自尊、重新接受自己的过程。   矛盾   回想当时走过的「路」，摆在张芳这样仍有切除机会的早期乳腺癌患者面前的第一个岔路口就是是否保乳，医学上的「判决」是决定走向的第一道关卡。 但现实并不是单纯的「YES OR NO」，「想保但不能保」以及「能保但不想保」的矛盾、纠结与困惑无时无刻不在上演。这样的矛盾也发生在张芳和与她同住一个病房的年轻女孩圆圆身上。 张芳的条件其实是可以保乳的，但出于对肿瘤复发、转移本能的恐惧，她选择了单侧乳房全切；与张芳相反，圆圆是「想保但不能保」的那一类患者，她的分期上看已经是T3期即不满足保乳的条件，圆圆总是说：「我还是想试一试」。 就如同任何一个手术决策都有其对应的适应证与禁忌证一样，保乳术也不例外。简单来说，保乳手术适应证主要考量因素有肿瘤大小、外形影响、病灶数量、安全切缘、主观意愿，而禁忌证则是无保乳意愿、病灶广泛、切缘阳性、炎性乳腺癌、不可耐受放疗的患者[1]。 圆圆能抓住的「最后一根稻草」是新辅助治疗，如果降期成功，就可以根据治疗后病灶来判断切除范围，保乳或许可行。 这一方案在既往研究中已经证实可以提高保乳率，新辅助治疗也成为临床医生为「想保但不能保」的患者再搏一搏的治疗手段，山东省肿瘤医院乳腺病中心主任王永胜教授指出：新辅助治疗能让原发肿瘤和转移的淋巴结降期、使不能做保乳的病人可以做保乳、将腋窝淋巴结阳性的患者转阴、避免腋窝清扫带来的并发症等作用外，还能获得药物敏感信息，从而对指导后续治疗。在保证切缘充足且阴性情况下，新辅助保乳的切除范围可根据治疗后病灶的大小来确定。 仍有超七成的乳腺癌患者切除乳房   张芳当时做出单侧乳房全切的决定，很大程度上是外界的不同声音让她摇摆不定——「还是切了好，保乳万一复发了呢？」「医生让你保乳只是为了追求医疗前沿」「保乳之后复查要做的项目更多，总归是一个定时炸弹」。 张芳的选择一定程度上代表了中国大部分乳腺癌患者的治疗方向。一项调查研究结果显示中国乳房切除率从2015年的70.62%上升到2017年的86.87%，然后下降到2019年的71.91%。这意味着，仍有超过七成的中国乳腺癌患者最终切除了乳房[2]。 在我国，保乳率在40%以上的医院仅占5.5%，且在广大欠发达地区以及农村，保乳率小于10%是普遍现象。保乳率低的背后，与国内的医学水平、患者对乳房和疾病的认知方式等息息相关[3]。 谈到患者自身选择方面的原因，王永胜教授解释道：「虽然在临床上我们会向所有患者充分解释，与同期接受全乳切除术的患者相比，保乳手术患者的生存情况非但不差，反而更好。但仍有一部分患者不选择保乳，归根结底是对肿瘤、对复发的恐惧。」 「‘谈癌色变’是中国患者的常态，因此，他们会趋向去选择‘一刀切’这种自认为更加彻底的方式来让自己活下去。」除此之外，由于经济、医保报销等原因无法接受保乳术后的放疗或者不想接受更高频率的随访复查等都会影响乳腺癌患者的决定。 「尽可能地延长阵痛期」是王永胜教授为乳腺癌患者提供的解决方案，他指出：「临床医生要优化乳腺癌的诊疗流程，将术中的冰冻病理改为术前的穿刺诊断，让更多患者尽早地了解自己的病情，给患者足够的时间去做心理上的建设和恢复，从而尽可能理性、客观地做出决定。」   硬件都具备， 为何重建率还是如此低迷？   当生死不再是第一威胁的时候，张芳时而也会回想起自己当初的决定——「如果我当时选择保乳就好了」。因为当她重新回到生活中，那条「横亘」在胸前的伤疤的存在让她始终无法平静地接受，她害怕别人异样的目光，害怕别人察觉到她是一个失去单侧乳房的女人。 因此，跟很多乳腺切除术后的患者一样，她习惯性含胸，走路驼背，即使是温暖的天气也裹着宽大的、厚厚的外套，这是乳腺癌对一个女性更漫长持久而隐秘的影响。 图2 来源：央视网 张芳开始渴望从重建自己的身体开始，重建生活。在医生的指导下，她接受了乳房重建术，尽管在手感上仍与自己的右乳不一样——没有弹性，不会随着身体的运动而摆动。但她知道，这是重建美好生活的转机。 图3 来源：央视网 王永胜教授介绍道：「重建手术分为两种：植入物重建、自体皮瓣重建。前者是在原有的位置放入一块假体，后者则是从患者背阔肌或腹部取一部分皮肤、肌肉及脂肪，填入乳房中。」 图4 植入物重建（来源：网络）   图5自体皮瓣重建（背阔肌）   图6 自体皮瓣重建（腹部） 尽管我国乳房重建的技术已经得到了飞速发展，但现实数据显示超过70%以上的患者选择切除乳腺，但仅有11.69%选择乳房重建。 「国产的假体材料能够一定程度上降低植入物的成本，但由于乳房重建术本身并没有被纳入医保报销范围，一些患者囿于经济条件，无法选择重建术。我也希望有一天国家能够把乳房重建术纳入医保，减轻乳腺癌患者的总体治疗经济负担，让乳腺癌患者得到身体、心理重建的双赢。」王永胜教授谈到。 除了经济原因的限制，《乳腺癌术后乳房重建中国专家共识》也提到：国内整形外科医师严重短缺，其中，能够胜任乳腺癌术后乳房重建的整形外科医师数量根本无力承担巨大的病人群体，也成为影响我国乳房重建规范化进程的瓶颈之一。 乳腺癌患者的术后重建之路虽然漫长但仍充满希望。   失去双乳，依然是一个女人   尽管医学上能够帮助乳腺癌患者重建身体，但这种帮助是有限的，重建术仍有一定的并发症风险、禁忌证和限制。超过70%的中国乳腺癌患者失去乳房后，除了重建、佩戴义乳以外，剩下的那部分患者，她们的选择又是什么呢？ 既往认知中，乳房作为女性重要的第二性征，失去乳房，无异于失去女性的身份。张芳也曾问过自己这样的问题：失去双乳，我还是一个女人吗？ 这个问题的答案当然是「是」，当切除乳房后，女性应该同样可以有各种自由的选择。2016年，「平胸运动」（going flat）在美国的社交媒体上兴起，一些接受了乳腺切除手术的女性决定跳过「乳房重建」这一步，一直保持平胸的状态。 图7 […]

肿瘤疫苗是指通过将肿瘤组织中或者人体体液中提取的肿瘤相关抗原注射于肿瘤患者体内，激活机体免疫系统杀灭肿瘤细胞的特异性免疫反应，以达到控制和治疗肿瘤的目的。 让我们一起来看看目前都有哪些乳腺癌疫苗即将问世吧~ GP2：5年随访0复发，最强疫苗来袭！ Greenwich LifeSciences公司正在开展一项乳腺癌治疗型疫苗的临床试验，其 IIb 期临床试验结果显示：所有接受GP2疫苗治疗的患者，5年随访，乳腺癌复发率为0%，让我们看到了乳腺癌临床治愈的曙光！ 此项试验共纳入168例患者，该试验的主要目的是确定新型肿瘤疫苗HER2衍生肽GP2联合FDA批准的免疫佐剂GM-CSF是否会降低乳腺癌的复发率。研究纳入可手术的HER2阳性乳癌患者，术后随机分为接受GP2+GM-CSF和单独使用GM-CSF安慰剂。 结果表明：在5年的随访后，46例接受GP2+GM-CSF治疗的HER2+患者的5年DFS发生率为100%,无一复发，而接受GM-CSF治疗的50例安慰剂患者的5年DFS（无病生存期）发生率为89.4%（95%CI:76.2，95.5%）（p=0.0338），GP2将5年生存率提高了近11%。Kaplan-Meier生存曲线图在乳癌患者中首次呈现出完美的一字线，相当于全部治愈！ GP2在无SAEs（严重不良事件）的情况下表现出良好的耐受性，并通过局部皮肤试验和免疫试验获得了强有力的免疫应答，这表明在PIS完成后6个月达到了免疫高峰。 据介绍，目前GP2乳腺癌疫苗仍处在二期临床应用阶段，需要完成三期临床试验，通过科学检验达标后，才能真正应用于临床。期待它的正式获批！ 预防型α-乳白蛋白疫苗： 乳癌的终结者！ GP2疫苗疗效如此好，但也只针对HER2阳性早期乳腺癌患者，这类患者只占所有乳腺癌患者的20%~25%，并不是所有乳癌患者都适用。那么，能否有一种“预防型”疫苗就像9价HPV疫苗可以预防宫颈癌一样，保护女性免受乳腺癌的侵害呢？ 说有还真的有！近日，由克利夫兰诊所免疫学家Vincent Tuohy博士发明和开发的新型乳腺癌α-乳白蛋白疫苗获得美国FDA研究新药（IND）申请批准，将在2021年春季正式开始临床试验。一旦成功，人类将有望通过这款预防型的疫苗终结女性的噩梦——乳腺癌！ α-乳白蛋白是一种乳腺癌特异性分化蛋白，在健康女性身体中仅在妊娠晚期或是哺乳期时在乳房中表达，泌乳结束之后就悄悄离开，直到出现乳腺癌时会再次出现。因此，科学家们就怀疑α-乳白蛋白会不会是乳腺癌的先兆。 α-乳白蛋白疫苗接种可为妇女在生育后，绝经前的时期提供安全、有效的预防乳腺癌发展的机会。这个试验最初的重点是三阴性乳腺癌，但是该技术有望潜在地预防其他类型的乳腺癌，甚至对预防卵巢癌也有一定效果！ 乳腺癌疫苗的前景 在过去的十年里，免疫疗法取得了巨大的进步，我们通过发现肿瘤细胞如何逃避免疫系统杀伤研发了新的免疫抑制剂、通过研究肿瘤抗原的递呈作用制备出新的肿瘤疫苗，这些能够为癌症患者提供更多的治疗方法。 肿瘤疫苗的研发已经得到较快进步，GP2肿瘤疫苗不但在乳腺癌治疗方面取得了较好的临床试验数据，而且在 HER2 表达阳性的胃肠肿瘤也证实能够安全、有效的控制肿瘤。然而，在研究中发现乳腺癌疫苗会受到肿瘤微环境、抗原递呈细胞等因素的影响，仍然需要更多的研究去克服这些因素才能制备出更适合患者需要的乳腺癌疫苗。 乳腺癌疫苗治疗目前仍处于临床研究阶段，而当前乳腺癌患者规范化治疗的主要手段仍然是手术、化疗、放疗、靶向治疗和内分泌治疗等，乳腺癌疫苗并不能完全取代这些治疗手段。然而随着乳腺癌肿瘤疫苗治疗临床试验数据的公布，将不断增加肿瘤疫苗治疗的循证医学证据级别，期待乳腺癌疫苗治疗进入临床实践指南，为更多患者带来生存获益！  

乳腺癌是最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因。人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌约占所有病例的15-20%，是一种更具侵袭性的表型，预后更差。在HER2阳性乳腺癌患者中，大约有一半也是雌激素受体（ER）阳性和孕激素受体（PR）阳性的患者；无论激素受体 (HR) 状态如何，所有 HER2 阳性乳腺癌患者都可以从抗 HER2 治疗中受益，尽管如此，HER2阳性/HR阳性转移性乳腺癌患者的标准治疗方法究竟是什么？科学家们仍在研究。 吡咯替尼是一种不可逆的表皮生长因子受体 (EGFR)/HER2双重抑制剂，用于治疗 HER2 阳性乳腺癌。吡罗替尼联合卡培他滨已在中国获批用于治疗 HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌。与单独使用内分泌疗法（来曲唑）相比，吡咯替尼已被证明与曲妥珠单抗联合使用时具有更好的临床疗效。尽管之前已经报道了类似的治疗方案，但尚未证明吡咯替尼+来曲唑治疗 HER2 阳性/HR 阳性患者的疗效和安全性。 在这里，我们报告了一例 HER2 阳性/HR 阳性乳腺癌患者，该患者在改良根治术术后 2 年发生转移，并开始使用吡咯替尼+来曲唑进行联合治疗，最终患者获得了部分缓解，并维持了很长一段时间。让我们一起来看看吧~ 案例分享 一名 57 岁绝经后妇女于 2017 年 8 月被诊断为右侧乳腺癌，并接受改良根治术。病理检查显示浸润性导管乳腺癌（II 级），免疫组化（IHC）结果为 ER 3+（90%）， PR 2+ (60%)、HER2 3+ 和 Ki-67 3+ (70%)。 2019年7月，患者发现右胸壁肿块，弥漫性水肿，皮肤发红。随着肿块逐渐进展，患者于2019年11月11日入院湖南省肿瘤医院进行检查和治疗，ECOG评分显示体力状态（PS）为0。B超检查显示内外科有异质性肿块右胸壁疤痕；右侧锁骨上区低回声结节，被认为是淋巴结肿大；左乳房小叶增大；腋窝及左侧锁骨上区均未见明显肿大淋巴结。计算机断层扫描 (CT) 显示右侧胸骨上有一个 3.3 cm × 3 cm 的肿块，伴有骨质破坏，双肺转移，最大直径达 1 cm，纵隔淋巴结肿大（图1）。2019年11月15日，当地医院病理切片IHC显示c-erbB-2 […]

乳腺癌内分泌治疗是激素受体（Hormone Receptor，HR）阳性乳腺癌治疗的重要手段。HR+患者接受一线治疗（他莫昔芬TAM或者芳香化酶抑制剂AI）后出现耐药的原因主要是雌激素受体基因α（ESR1）突变。而无论ESR1突变状态如何，接受选择性雌激素受体降解剂（SERD）的患者都能获益。 氟维司群是目前唯一上市的一款SERD，常用于既往内分泌治疗（包括NSAI）后进展的患者。但随着专利的过期，仿制药以及可以口服的二代三代SERD都争先挤入市场进入临床研究，将为HR+早/晚期乳腺癌患者提供更多的选择。 什么是SERD？ SERD是一种小分子，它们通过与癌细胞表面的雌激素受体（ER）相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。与抑制雌激素活性的调节剂不同，SERD理论上通过介导雌激素受体的降解，能够更为全面地抑制雌激素受体的功能，并且可能解决雌激素受体突变产生的耐药性。 01 罗氏GDC-9545： 氟维司群的追兵来了！ 罗氏的Giredestrant (GDC-9545)是新一代选择性雌激素受体下调剂（Selective Estrogen Receptor Degrader，SERD）。与氟维司群不同的是，Giredestrant是一种口服给药的非甾体SERD类药物。其I期数据表明，giredestrant作为单一药物或与细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 抑制剂 （CDK4/6i） 哌柏西利联合使用均具有良好的耐受性和活性。单药giredestrant在先前用氟维司群和/或CDK4/6i 治疗的患者中也显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。 在刚刚结束的2021ESMO会议中，Giredestrant用于ER+/HER2-早期乳腺癌新辅助内分泌治疗的coopERA BC研究发布了其最新中期分析结果。 该研究为II期随机、开放标签的临床试验，共入组了202例早期ER+/HER2-绝经后乳腺癌患者（cT1c-cT4a-c,且基线Ki67＞5%），随机分为Giredestrant+哌柏西利组（30mg QDpo d1-28、125mg QDpo d1-14，16周）和阿那曲唑+ 哌柏西利组（1mg QDpo d1-28、125mg QDpo d1-14，16周），两组患者均先接受2周单药内分泌治疗（机会治疗窗）。分层因素包括肿瘤大小（cT1c-2 vs cT3-T4a-c）、Ki67（＜20% vs ≥20%）和PgR状态。主要研究终点为：2周机会治疗窗Ki67变化情况，次要研究终点为治疗2周后细胞周期完全停止率（CCCA）和安全性。 结果显示：治疗2周后，与阿那曲唑相比， （1）Giredestrant治疗的Ki67平均下降率较高（80% vs 67%，p=0.0222）； （2）CCCA比例较高（25% vs 5.1%）； （3）在不同Ki67基线值中，Ki67下降趋势较一致（Ki67＜20%：65% vs 24%；Ki67≥20%：84% vs 71%）； （4）安全性良好，无3级及以上AE和SAE发生。 与阿那曲唑相比，Giredestrant具有更好的抗肿瘤细胞增殖活性，并且具有较好的安全性。为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗应用于乳腺癌新辅助内分泌治疗提供了新的依据。 02 礼来LY3484356： 用于晚期乳腺癌和子宫内膜癌 礼来在今年的ASCO大会也携一款新型SERD药物LY3484356亮相。LY3484356是一种新型的口服生物利用的SERD，具有纯拮抗特性，可持续抑制ER依赖性基因转录和细胞生长。在进入临床前，LY3484356已显示出良好的疗效和药代动力学(PK)特性，包括ESR1突变体的抗肿瘤活性。在这里，我们介绍了一项正在进行的用于雌激素受体阳性晚期乳腺癌和子宫内膜样癌患者的首次人体1a/b期试验。 截止至2020年11月9日，入组了28例患者(乳腺癌n=24，子宫内膜癌n=4)，剂量为200-1200mgQD。平均年龄为59岁（年龄范围为35-80岁）。乳腺癌患者先前至少接受过≥2线治疗方案，包括内分泌药物氟维司群（46%）、CDK4/6抑制剂（83%）和化疗（33%）。在所有评估剂量中观察到LY3484356暴露的剂量比例增加，t1/2为25-30小时。在起始剂量水平（每天一次200毫克）下，未结合LY3484356的暴露量超过了使用氟维司群的暴露量。在16例可评估的患者中，11例(8例乳腺癌，3例子宫内膜癌)患者达到疾病稳定（SD），5例患者疾病进展（PD）。血浆ctDNA分析表明，突变等位基因频率降低，包括9/12的ESR1突变。 治疗突发性不良事件(TEAEs)主要为1-2级，包括恶心（32%）、疲劳（25%）和腹泻（18%）。唯一与治疗相关的3级AE是腹泻（n=1）。尽管加强了中心心电图监测，但未观察到心动过缓和QTc延长的TEAE。总之，LY3484356QD给药的安全性和PK性能良好，对接受过N线治疗后的ERABC和EEC患者具有初步疗效。 03 阿斯利康AZD9833中国获批临床， […]